参赭培气汤加减治疗食管低级别上皮内瘤变的临床效果

阳思诗 江潮 邵迎新

[摘要] 目的 觀察参赭培气汤加减治疗食管低级别上皮内瘤变的临床效果。 方法 选取2017年1月～2018年1月就诊于湖北中医药大学附属黄冈市中医医院脾胃病科门诊及住院的食管低级别上皮内瘤变患者共50例，采用随机数字表法将其分为对照组和治疗组，各25例。对照组给予西药抑酸护胃，治疗组口服参赭培气汤加减方，疗程8周。治疗前及疗程开始后1、2、4、8周分别作中医证候评分量表的总积分判定中医证候疗效，疗程结束后停药4周，再次行电子胃镜检查，分别对内镜下表现、病理组织学表现情况加以统计，计算各病理表现及总分的改善程度。疗程结束后停药，并对所有病例跟踪随访24周以了解有无病情变化。 结果 治疗组的中医证候疗效、内镜下食管黏膜疗效及病理组织学疗效均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 参赭培气汤加减方治疗食管低级别上皮内瘤变的临床效果理想，可提高病变的逆转率，避免内镜下各种微创疗法的过度治疗，且有效控制食管癌的发生。

[关键词] 参赭培气汤;食管;低级别上皮内瘤变;疗效

[中图分类号] R256.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0165-04

Clinical effect of modified Shenzhe Peiqi Decoction in treatment of esophageal low-grade intraepithelial neoplasia

YANG Sishi   JIANG Chao   SHAO Yingxin

Department of Spleen and Stomach Diseases， Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Huanggang   438000， China

[Abstract] Objective To observe clinical effect of modified Shenzhe Peiqi Decoction in the treatment of esophageal low grade intraepithelial neoplasia. Methods Fifty patients with esophageal low grade intraepithelial neoplasia from January 2017 to January 2018 in the Outpatient and Inpatient of Spleen and Stomach Department of Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine were selected and divided into control group and treatment group by using random number table method， with 25 cases in each group. Control group was given Western medicine to inhibit acid and protect stomach. Treatment group was given modified Shenzhe Peiqi Decoction orally for 8 weeks. Before treatment and 1， 2， 4 and 8 weeks after treatment， total score of traditional Chinese medicine syndrome rating scale was used to determine the curative effect of traditional Chinese medicine syndrome. At the end of the course of treatment， 4 weeks after the drug was stopped， electronic gastroscopy was performed again. The endoscopic and histopathological manifestations were statistically analyzed， and the improvement degree of pathological manifestations and total scores were calculated. All patients were followed up for 24 weeks to find out whether there was any change of the condition. Results The effects of traditional Chinese medicine syndrome， endoscopic esophageal mucosa and histopathology in treatment group were better than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Modified Shenzhe Peiqi Decoction has an ideal effect in the treatment of esophageal low grade intraepithelial neoplasia， it can improve the reversal rate of esophageal low grade intraepithelial neoplasia， avoid excessive treatment of various minimally invasive therapies under endoscope， and effectively control the occurrence of esophageal cancer.

[Key words] Shenzhe Peiqi Decoction; Esophageal; Low grade intraepithelial neoplasia; Efficacy

食管癌是一种发病率较高的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发病率中居第8位，死亡率居第6位[1]。食管癌在中国的发病及死亡病例分别占全球的50%和发展中国家的60%，严重威胁中国人民的生命安全[2];全球约80%的食管癌为鳞状细胞癌，在中国北方等高危人群中，这一比例超过90%[3]。食管低级别上皮内瘤变（LGIN）被认为是食管鳞状细胞癌的癌前病变，越来越受关注和重视，通过早识别、早诊治，积极有效地干预或阻断食管鳞状上皮内瘤变的发展和演变，逐步将食管癌的治疗由中晚期为主转变为早期病变的防治为主，可以降低食管癌的发生率和死亡率，在食管癌的二级预防中发挥重要的作用[4-6]。本研究主要探讨参赭培气汤加减治疗食管LGIN的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2018年1月就诊于湖北中医药大学附属黄冈市中医医院（以下简称“我院”）脾胃病科门诊及住院的食管LGIN患者50例。采用随机数字表法将其分为治疗组和对照组，每组各25例。其中治疗组男17例，女8例;平均年龄（57.12±6.61）岁;治疗前中医证候积分（16.2±5.4）分。对照组男16例，女9例;平均年龄（57.76±5.19）岁;治疗前中医证候积分（15.8±5.9）分。两组患者性别、年龄、治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医噎膈痰气交阻证候诊断标准  参照2012年11月国家中医药管理局批准发布《中医病证诊断疗效标准》[7]及周仲瑛主编的《中医内科学》[8]。

1.2.2 食管LGIN西医诊断标准  参照2015年《中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识（2015年·北京）》制订[9]。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准  ①符合食管癌癌前病变诊断标准及中医痰气交阻证证候诊断标准;②内镜下病理组织活检有LGIN或轻/中度异型增生;③纳入临床观察的前1周内经检查诊断者;④年龄18～69岁;⑤患者自愿加入本研究并签署患者知情同意书。

1.3.2 排除标准  ①合并胃和/或十二指肠溃疡;②内镜下病理组织活检诊断为食管癌、高级别上皮内瘤变或重度异型增生;③合并有肝、心、脑、肺、肾及血液系统等严重原发性疾病，无法耐受内镜检查;④患有精神疾病，不能配合内镜检查;⑤处于妊娠期或哺乳期的妇女;⑥过敏体质或该组方中的已知成分有过敏史。

1.4 治疗方法

治疗组给予参赭培气汤加减方（由我院中药房统一调配），基础方药物组成：党参15 g、代赭石15 g、炒白术10 g、厚朴10 g、半夏10 g、浙贝10 g、当归10 g、天冬10 g、三七6 g。随症加减：胸膈痞满明显者加枳实10 g;烧心反酸者加瓦楞子15 g、吴茱萸6 g;嗳气呃逆者加旋覆花10 g;呕吐痰涎者加陈皮10 g;口干咽燥者加知母15 g;便秘加肉苁蓉12 g。每日1剂，水煎取汁400 mL，分早晚2次口服。对照组给予奥美拉唑肠溶胶囊口服（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，生产批号：JA1703004）20 mg/次，2次/d。两组患者均治疗8周，8周为1个疗程。疗程结束后对两组患者进行疗效评估和比较。

1.5 观察周期及随访

治疗前及疗程开始后1、2、4、8周分别作中医证候评分量表的总积分判定中医证候疗效，血常规、肾功能、肝功能等比较，治疗前后各做1次心电图，评价治疗安全性。疗程结束后停药4周，复查电子胃镜及组织活检，分别对内镜下表现、病理组织学表现情况加以统计，计算各个病理表现、总积分改善程度。疗程结束后停药，并对所有病例跟踪随访24周，了解疾病有無复发或进展情况。

1.6 疗效判定标准

1.6.1 中医证候积分疗效  参照《中医病证诊断疗效标准》[7]和《中药新药临床研究指导原则》[10]，根据患者咽中不适、吞咽不利、嗳气反酸、胸骨后疼痛、脘腹胀满、胸闷、喜太息等中医临床症状的轻重程度以及舌苔脉象进行中医证候评分，每个中医临床症状均分为无、轻度、中度、重度四个等级，分别记为0、1、2、3分，该患者的所有单个症状的评分相加则为其中医证候积分。临床痊愈：临床症状和体征消失或基本消失，中医证候积分减少≥95%;显效：症状、体征明显改善，积分减少70%～<95%;有效：症状、体征均有好转，积分减少30%～<70%;无效：症状、体征均无明显改善，甚至加重，积分减少<30%。采用尼莫地平法计算：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6.2 内镜下食管黏膜疗效  所有病例均由高年资胃镜专业医师随访，每次检查均经胃镜检查并用1.2%碘剂对食管黏膜喷洒染色后取活检，每间隔1 cm活检1块。采用计算机内镜图像管理系统对每一胃镜图像进行收集和归档，并在随访过程中对内镜图像进行回顾和活检，以供参考。显效：黏膜的急性炎症基本消失，慢性炎症改善或消失。有效：病变部位及范围缩小≥50%，炎症减轻。无效：达不到上述有效标准，或病情恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6.3 病理组织学疗效  所有活检标本立即用4%中性甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色。病理结果由两名中级以上病理医师观察确认。显效：LGIN或异型增生基本消失或恢复正常黏膜组织。有效：LGIN或异型增生程度减轻。无效：达不到上述有效标准，或病情恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中医证候疗效比较

治疗组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者内镜下食管黏膜疗效比较

治疗组内镜下食管黏膜总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者病理组织学疗效比较

治疗组病理组织学总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

食管LGIN患者可无症状和体征，诊断依赖于有经验医师的标准化食管检查和早期食管癌、癌前病变的筛查，对可疑病变进行活检，基于组织病理学做出诊断。2000年世界卫生组织将组织病理学诊断的上皮不典型增生三级分类法改为二级分类，即把轻度和中度不典型增生纳入LGIN，重度不典型增生和原位癌归为高级别上皮内瘤变，治疗原则是前者随访或内镜下切除，后者内镜下切除或手术[11]。有研究表明，食管LGIN在食管癌的形成中有着重要作用，应该进行密切随访，同时采取积极的阻断治疗，以减少食管癌的发生[12-13]。然而，早期食管癌及癌前病变的内镜下切除仍存在一些问题，如术后可能出现的难治性食管狭窄、术后复发及瘢痕化等[14]。已有相关研究针对具有食管癌高危因素或癌前病变的患者进行预防性药物治疗，以降低食管癌的发生风险，如质子泵抑制剂、非甾体抗炎药等，但是整体研究结果尚不理想，还有待进一步深入研究[15-16]。

中医无与食管LGIN相对应的病名。从中医体质学說来看，上消化道早癌患者的舌象多为绛舌和白腻苔，常伴有舌下脉络迂曲，中医体质辨识以气虚质多见，其次为血瘀质和痰湿质，女性以气虚质多见，男性以血瘀质和痰湿质多见[17]。研究发现，食管鳞状上皮内瘤变患者以胃食管反流相关的症状最常见，包括嗳气反酸、烧心、梗噎感、胸骨后疼痛或不适等，且与病变范围有一定的相关性[18]。同时根据胃镜描述和病理结果，综合分析，认为本病为气滞痰瘀互结，应属中医“噎膈”范畴，当从噎膈轻症论治。本病病因多由酒食所伤、忧思郁怒、正气亏虚而成;诸多医家认为气、痰、瘀相互交结，阻隔食道为本病的主要病机[19-20]。根据中医辨证论治的原则，口服中药单方或者复方，可以减慢本病进程，阻止或者逆转其发展，从而控制、改善和消除食管上皮内瘤变，达到减少食管癌的发生、改善患者生活质量的目的[21-22]。

参赭培气汤为近现代名医张锡纯所创，具有补气培中、化痰降逆、活血化瘀、清热润燥等功效，主要用于治疗噎膈反胃。食管癌前病变的病因病机与其相符，故以之加减运用于食管LGIN。方中党参培后天之本，为君药。代赭石降逆安冲;半夏降逆化痰，两者共为臣药。白术健脾理气;厚朴宣通气机;浙贝母祛痰散结;当归养血活血;天冬养阴润燥;三七祛瘀生新，加快病变部位修复[23]，俱为佐药。全方以健脾理气，降逆化痰为主，兼以活血化瘀，养阴清热。诸药合用，切中病机。

本研究从中医治未病思想“未病先防，已病防变”探讨中医药在食管癌防治中的应用。结果显示，参赭培气汤加减方能明显改善食管LGIN患者的临床症状、内镜下及病理变化，治疗效果理想，提高了食管LGIN的逆转率，可以避免内镜下各种微创疗法的过度治疗，有效控制食管癌的发生。本次研究总体样本量较小，病理升级的病例无法进一步分析相关的危险因素;另外随访时间也不够长，病理降级和无变化的病例存在活检局限性的可能，因此未来随访时间仍需延长。

[参考文献]

[1]  Montgomery EA. Oesophageal cancer//Stewart BW，Wild CP.World Cancer Report 2014 [M]. Lyon：International Agency for Research on Cancer，2014：374-382.

[2]  赫捷，邵康.中国食管癌流行病学现状、诊疗现状及未来对策[J].中国癌症杂志，2011，21（7）：501-504.

[3]  Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[4]  乔友林.食管癌流行病学研究的重要里程碑[J].中国肿瘤临床，2016，43（12）：500-501.

[5]  张小刚，钟理，王建飞.食管癌危险因素及预防研究进展[J].世界华人消化杂志，2009，17（7）：677-680.

[6]  曾玲，朱宏.食管鳞状上皮不典型增生的高危因素及其发生机制[J].国际消化病杂志，2015，35（2）：102-105.

[7]  国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].北京：中国医药科技出版社，2012：10-11.

[8]  周仲瑛.中医内科学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007：213-220.

[9]  李鹏，王拥军，陈光勇，等.中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识（2015年·北京）[J].中华消化内镜杂志，2016，33（1）：3-18.

[10]  郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：134-139.

[11]  虞积耀，崔全才.消化系统肿瘤病理学和遗传学[M].北京：人民卫生出版社，2006：6-17.

[12]  陈思杰，邹清云，黄中华，等.食管鳞状上皮低级别上皮内瘤变的随访研究[J].中国全科医学，2010，13（5）：531-532.

[13]  朱林林，董培雯，粟兴，等.食管黏膜低级别上皮内瘤变内镜特点及病理转归分析[J].四川大学学报：医学版，2018，49（6）：849-853.

[14]  王伟，何晓荣，王域玲，等.内镜黏膜下剥离术在食管早期癌及癌前病变治疗中的价值[J].中国微创外科杂志，2017，17（5）：393-396，401.

[15]  Kastelein F，Spaander MCW，Steyerberg EW，et al. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett′s esophagus [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（4）：382-388.

[16]  Liao LM，Vaughan TL，Corley DA，et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use reduces risk of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction in a pooled analysis [J]. Gastroenterology，2012，142（3）：442-452.

[17]  張应杰.上消化道早癌的内镜筛选及中医体质辨识研究[D].广州：广州中医药大学，2016.

[18]  杨天，张晓琦，邹晓平.食管黏膜上皮内瘤变的临床症状分析101例[J].世界华人消化杂志，2010，18（27）：2909-2912.

[19]  杜宁，贾永森，陈劲松，等.基于中医体质学的食管癌证治分析[J].江苏中医药，2012，44（9）：1-2.

[20]  贾永森，司富春.从中医体质学说探讨食管癌痰瘀证候[J].辽宁中医药大学学报，2008，10（7）：37-38.

[21]  万玲玲，贺宇彤，陈志峰，等.食管癌二级预防研究概况[J].癌症进展，2006，4（5）：434-439.

[22]  陈廷勇.中医药对食管粘膜轻、中度异型增生的治疗[J].临床医药文献电子杂志，2016，3（31）：6257-6259.

[23]  居乃香，孙静平.三七药理作用的研究进展[J].北方药学，2014，11（11）：90-91.

（收稿日期：2019-10-30  本文编辑：李亚聪）