阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆IL-10、VEGF水平变化及临床意义

尚静 怀德 殷敏 张希龙 程雷 徐敏 解成兰

[摘要] 目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暫停低通气综合征（OSAHS）患者血浆白细胞介素-10（IL-10）、血管内皮生长因子（VEGF）水平变化及临床意义。 方法 选取2016年3月～2019年3月徐州医科大学附属淮安医院（以下简称“我院”）收治的OSAHS患者219例，所有OSAHS患者均行多导睡眠诊断分析系统（PSG）监测，根据每小时睡眠呼吸暂停次数（AHI）将其分为轻度OSAHS组（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS组（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS组（AHI：>30次/h，n = 77）。同期随机选取在我院行健康体检的志愿者60名为对照组。比较各组研究对象PSG监测指标;比较各组研究对象血浆IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回归分析VEGF、IL-10与一般资料、PSG监测指标的相关性。 结果 OSAHS轻、中、重三组的AHI、氧饱和指数（ODI）、血氧饱和度（SaO2）≤90%占比均高于对照组，且呈依次升高趋势（P < 0.05）;OSAHS轻、中、重三组的最低动脉血氧饱和度（LSaO2）低于对照组，且呈依次下降趋势（P < 0.05）。OSAHS轻、中、重三组的VEGF高于对照组，且呈依次升高趋势（P < 0.05）;OSAHS轻、中、重三组的IL-10低于对照组，且呈依次下降趋势（P < 0.05）。多元逐步回归分析结果显示，VEGF与LSaO2呈负相关（r = -0.386，P < 0.05），与Epworth嗜睡量表-评分呈正相关（r = 0.427，P < 0.01）;IL-10与LSaO2呈正相关（r = 0.461，P < 0.01），与年龄、AHI呈负相关（r = -0.402、-0.452，P < 0.01或P < 0.05）。结论 OSAHS患者中血浆IL-10、VEGF均呈现异常表达，可导致血管异常增生，炎性反应激活，加快OSAHS患者的病情进展。

[关键词] 白细胞介素-10;血管内皮生长因子;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;病情

[中图分类号] R56          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0129-05

Changes of plasma IL-10 and VEGF levels in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and their clinical significance

SHANG Jing1   HUAI De1   YING Min2   ZHANG Xilong3   CHENG Lei2   XU Min4   XIE Chenglan5

1.Department of Otolaryngology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an   223002， China; 2.Department of Otolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210029， China; 3.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210029， China; 4.Department of Imaging， Huai′an Second People′s Hospital， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Huai′an   223002， China; 5.Department of Anesthesiology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an   223002， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of plasma interleukin-10 （IL-10） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS）. Methods From March 2016 to March 2019， 219 patients with OSAHS admitted to Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected. All OSAHS patients were monitored by polysomnography diagnostic analysis system （PSG）. According to the number of sleep apnea per hour （AHI）， they were divided into light OSAHS group （AHI： 5-15 times/h， n = 69）， moderate OSAHS group （AHI： 16-30 times/h， n = 73）， severe OSAHS group （AHI： >30 times/h， n = 77）. During the same period， 60 volunteers who underwent physical examination in our hospital were randomly selected as the control group. PSG monitoring indexes of each group were compared， plasma IL-10 and VEGF levels in each group were compared， the correlation of VEGF and IL-10 with general data and PSG monitoring indicators were analyzed by multiple stepwise regression. Results The proportion of AHI， oxygen saturation index （ODI） and blood oxygen saturation （SaO2） ≤90% in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and increased in turn （P < 0.05）. The lowest SaO2 （LSaO2） of the OSAHS light， medium and heavy groups were lower than those of the control group and showed a downward trend in turn （P < 0.05）. VEGF in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and showed an ascending trend （P < 0.05）， IL-10 in light， medium and heavy OSAHS groups were lower than those in the control group and showed a decreasing trend （P < 0.05）. The results of multiple stepstep regression analysis showed that VEGF was negatively correlated with LSaO2 （r = -0.386， P < 0.05）， positive correlation with Epworth sleepiness scale - score （r = 0.427， P < 0.01）; IL-10 was positively correlated with LSaO2 （r = 0.461， P < 0.01）， it was negatively correlated with age and AHI （r = -0.402， -0.452， P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Abnormal expression of plasma IL-10 and VEGF in OSAHS patients can lead to vascular dysplasia， inflammatory response activation， and accelerate the disease progression of OSAHS patients.

[Key words] Interleukin-10; Vascular endothelial growth factor; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Condition

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是指人在睡眠状态时全部或部分上气道频繁发生堵塞，口鼻气流停止超过10 s以上的一类睡眠呼吸性疾病，通常发生在中年以上人群，临床主要表现为头晕乏力、嗜睡、呼吸暂停、头痛、睡眠行为异常等症状[1-2]。该病症可扰乱患者睡眠时的正常通气状态，既往研究证实OSAHS是心血管疾病的一个独立危险因素[3]。目前临床有关OSAHS的具体发病机制尚不十分明确，其主要生理病理性改变为低氧血症[4]。反复缺氧可以活化血管内皮生长因子（VEGF）基因的转录和增强VEGF mRNA的稳定性，进而促进VEGF表达，促进血管内皮细胞的分裂增生和增加血管通透性[5]。此外，缺氧还可引起机体免疫系统功能活性改变，激活体内的炎性因子，使白细胞介素-10（IL-10）生成增多，最终引起呼吸肌张力减弱及收缩功能降低[6]。本研究通过探讨血浆IL-10、VEGF水平与OSAHS患者病情的关系，以期为OSAHS相关心血管疾病的发生机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2019年3月徐州医科大学附属淮安医院（以下简称“我院”）收治的OSAHS患者219例，本研究获得我院医学伦理委员会的批准。纳入标准：①符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》[7]中的相关诊断标准;②呼吸暂停定义为口鼻气流均停止>10 s，低通气定义为睡眠过程中呼吸气流强度较基础水平降低>50%同时伴有动脉血氧饱和度（SaO2）下降>4%，每小时睡眠呼吸暂停次数（AHI）≥5次/h;③积极配合并完成各项指标检测者;④研究对象及家属均知情同意并签署知情同意书。排除标准：①既往接受过悬雍垂颚咽成形术、口腔矫正器、呼吸机等治疗者;②伴有恶性肿瘤、脑卒中、过敏性疾病、严重高脂血症、糖尿病、血液系统疾病、肺部疾病、急慢性感染等;③伴有心肝肾等重要脏器功能不全者。所有OSAHS患者均行多导睡眠诊断分析系统（PSG）监测，根据AHI将其分为轻度OSAHS组（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS组（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS组（AHI：> 30次/h，n = 77）。同期随机选取我院60名健康体检者为对照组。各组研究对象性别、年龄、体重指数（BMI）、冠心病史、高血压病史比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 PSG监测  于患者入院第2天入睡前，健康体检者于体检当日入睡前佩戴PSG监测系统（美国Neurotronics公司生产），监测前1 d禁服酒、茶、咖啡等兴奋物以及各类镇静药物，睡眠呼吸监测时间持续一整晚且不少于7 h，记录所有研究对象的AHI、最低动脉血氧饱和度（LSaO2）、氧饱和指数（ODI）、SaO2≤90%占比例數。

1.2.2 血清指标检测  于PSG监测次日清晨，采集所有研究对象清晨空腹静脉血4 mL，采用肝素钠抗凝，经2000 r/min离心15 min，离心半径12 cm，分离上层血浆，置于-30℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法检测VEGF、IL-10水平，严格遵守试剂盒（上海晶都生物技术有限公司，生产批号：20160122）说明书进行。

1.3 观察指标

比较各组研究对象PSG监测指标;比较各组研究对象血浆IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回归分析VEGF、IL-10与一般资料、PSG监测指标的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组独立样本的比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多元逐步回归分析VEGF、IL-10与一般资料、PSG监测指标的相关性，结果以回归系数b表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象PSG监测指标比较

各组研究对象的AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比整体比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;OSAHS轻、中、重三组的AHI、ODI、SaO2≤90%占比均高于对照组，且呈依次升高趋势（P < 0.05）; OSAHS轻、中、重三组的LSaO2低于对照组，且呈依次下降趋势（P < 0.05）。见表2。

2.2 各组研究对象血浆IL-10、VEGF水平比较

各组研究对象IL-10、VEGF整体比较差异有统计学意义（P < 0.05）;OSAHS轻、中、重三组的VEGF高于对照组，且呈依次升高趋势（P < 0.05）;OSAHS轻、中、重三组的IL-10低于对照组，且呈依次下降趋势（P < 0.05）。见表2。

2.3 VEGF、IL-10与一般资料、PSG监测指标的多元逐步回归分析

将VEGF与年龄、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2 ≤90%占比进行多元逐步回归分析，得逐步回归方程：Y1 = 1028.219-7.293X1+9.672X2（Y1：VEGF，X1：LSaO2，X2：ESS），R2=0.452（F = 26.938，P = 0.000）;由方程可知，VEGF与LSaO2呈负相关（r = -0.386，P = 0.013），与ESS评分呈正相关（r = 0.427，P = 0.006），而与年龄、BMI、AHI、ODI、SaO2≤90%无相关性（r = 0.186、0.168、0.119、0.042、0.134，P = 0.364、0.352、0.336、0.826、0.376）;将IL-10与年龄、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比进行多元逐步回归分析，得逐步回归方程：Y2 = 0.652+0.264X1-0.159X3-0.108X4（Y2：IL-10，X3：年龄，X4：AHI），R2=0.673（F = 42.186，P = 0.000）;由方程可知，IL-10与LSaO2呈正相关（r = 0.461，P = 0.000），与年龄、AHI呈负相关（r = -0.402、-0.452，P = 0.012、0.000），而与BMI、ESS、ODI、SaO2≤90%无相关性（r = 0.158、0.096、0.158、0.154，P = 0.076、0.625、0.354、0.359）。

3 讨论

据以往调查显示，我国OSAHS的患病人数呈逐年上升趋势，且该病多发于老年患者[8-11]。OSAHS作为一种具有潜在危害的疾病，可导致患者产生低氧血症、刺激性氧化应激、炎性反应，引起脂肪代谢异常、内皮功能损伤以及动脉粥样硬化，最终导致心血管疾病的发生[12-13]。因此，深刻认识到该病的危险性，并对其作出准确的诊断，对于改善患者预后具有积极的临床意义。PSG检查被认为是OSAHS诊断的金标准，本研究中的PSG相关监测指标呈现规律性升高或下降，与OSAHS病情严重程度结果基本一致。但由于该监测需要特殊的实验环境，且对头部要粘贴电极，影响患者正常的睡眠。此外，PSG监测设备较贵，很多基层医院尚无此条件实施PSG监测，给OSAHS的诊断带来诸多不便[14-15]。所以本研究探讨可以为临床更为普遍使用的实验室指标。

既往研究显示，炎症介质的大量释放在OSAHS所致的一系列生理病理变化过程中发挥重要作用，是OSAHS引起各系统紊乱的主要原因之一[16]。现临床的报道多集中于分析OSAHS与IL-6、IL-8等前炎性因子的关系，但有关OSAHS对IL-10等抗炎因子的影响尚不多见。本研究中OSAHS患者的IL-10水平明显低于对照组，且随着病情严重程度的增加，其水平呈下降趋势。可见IL-10在OSAHS的病情进展中发挥重要作用。OSAHS患者夜间反复的呼吸暂停引发低氧，造成的氧化应激可引发机体系统性炎症。IL-10主要由Th2辅助性细胞分泌，可通过抑制促炎因子IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α的生成、抑制巨噬细胞的提呈抗原作用、抑制中性粒细胞聚集等来抑制机体炎性反应[17-18]。相关细胞实验亦显示[19]，低氧对IL-10的调控可能通过JAK/STAT3通路信号传导。OSAHS患者中IL-10的缺失可使机体对病原体抵抗力增强，也导致免疫反应的紊乱和多种免疫介导的疾病，加重机体组织损伤。

VEGF又称血管通透因子，可促进内皮增殖分化、促进新生血管产生以及提高微血管，进而诱发动脉粥样硬化，甚至引发斑块的发生。其在正常人和动物中一般表达水平较低，在病理情况下可出现过量表达，其合成及活性发挥受到多水平、多因素的调节，如癌基因、缺氧、细胞间质成分等，其中缺氧是最主要的调控因素[20-22]。OSAHS是被公认的一种与睡眠相关性的缺氧性疾病，当OSAHS患者处于缺氧状态时，细胞可合成缺氧诱导因子，该缺氧诱导因子可通过激活正常的缺氧感受基因，进而使VEGF的表达上调。本研究中OSAHS患者的VEGF表达上调，且随着病情严重程度的增加，水平呈升高趋势。可见VEGF在OSAHS的病情进展中发挥重要作用。OSAHS病情越重，缺氧程度越重。缺氧激活缺氧诱导因子，提高VEGF mRNA转录水平，促进血管生成，引起血管内皮功能紊亂，OSAHS长期慢性间歇低氧的存在有助于动脉粥样硬化的进展，促进心血管疾病的发生与进展[23-25]。

本研究结果还显示，VEGF与LSaO2呈负相关，与ESS评分呈正相关;IL-10与LSaO2呈正相关，与年龄、AHI呈负相关。可见，检测IL-10、VEGF有助于预测OSAHS的严重程度。

综上所述，OSAHS患者中血浆IL-10、VEGF均呈现异常表达，可导致异常血管增生，炎性反应激活，加快OSAHS患者的病情进展。临床可考虑通过监测上述指标对OSAHS患者进行防治。

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（收稿日期：2019-06-12  本文编辑：封   华）