凝血指标及肿瘤标志物与不同分期恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症的关系

何丽丽 曹国磊 罗琴

[摘要] 目的 探讨凝血指标及部分肿瘤标志物与不同分期恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症（VTE）之间的关系。方法 选取2013年5月～2017年1月新疆医科大学第三临床医学院收治的恶性肿瘤合并VTE患者233例作为研究对象。依据恶性肿瘤TNM分期标准，将其分为Ⅰ组（17例）、Ⅱ组（17例）、Ⅲ组（54例）、Ⅳ组（145例）。比较四组D-二聚体（D-D）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、国际标准化比值（INR）及糖类抗原19-9（CA19-9）、CA125、癌胚抗原（CEA）水平。 结果 Ⅲ组D-D值高于Ⅰ～Ⅱ组（P < 0.05）;Ⅳ组D-D值高于Ⅰ～Ⅲ组（P < 0.05）;四组PT、APTT、Fbg、INR水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。Ⅲ组CA19-9水平高于Ⅱ组（P < 0.05）;Ⅳ组CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ组（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ组CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ组（P < 0.05）。 结论 分期较晚的患者更应密切关注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可适当提高检测频率，以监测其血栓状态。

[关键词] 恶性肿瘤;静脉血栓栓塞症;D-二聚体;肿瘤标志物

[中图分类号] R543.6          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-7210（2020）06（b）-0117-04

Relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism in different stages of malignant tumors

HE Lili   CAO Guolei   LUO Qin▲

Department of Integrated Internal Medicine， the Third Clinical Medical College， Xinjiang Medical University， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi   830011， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism （VTE） in different stages of malignant tumors. Methods A total of 233 patients with malignant tumors complicated with VTE who admitted to the Third Clinical Medical College of Xinjiang Medical University from May 2013 to January 2017 were selected as research objects. According to the malignant tumor TNM staging criteria， they were divided into group Ⅰ （17 cases）， group Ⅱ （17 cases）， group Ⅲ （54 cases）， group Ⅳ （145 cases）. D-dimer （D-D）， prothrombin time （PT）， activated partial prothrombin time （APTT）， fibrinogen （Fbg）， international normalized ration （INR） and Glycan 19-9 （CA19-9）， CA125， Carcinoembryonic Antigen （CEA） were compared between four groups. Results D-D value in group Ⅲ was higher than that in groupⅠ-Ⅱ （P < 0.05）; D-D value in group Ⅳ was higher than that in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; and there were no significant differences in PT， APTT， Fbg， INR levels between four groups （P > 0.05）. CA19-9 levels in group Ⅲ were higher than those in group Ⅱ （P < 0.05）; CA19-9， CA125 levels in group Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; CEA levels in group Ⅲ-Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅱ （P < 0.05）. Conclusion Patients with late stage should pay more attention to D-D and CA19-9， CA125 and CEA levels， and the detection frequency can be appropriately increased to monitor their thrombus status.

[Key words] Malignant tumor; Venous thromboembolism; D-dimer; Tumor marker

静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是恶性肿瘤患者的一种常见并发症，是除恶性肿瘤本身以外导致癌症患者死亡的第二位重要因素[1]。癌症患者通常处于高凝状态或血栓形成状态，因为它们通常在微尔啸三要素（血流淤滞、内皮受损或血管壁受损、高凝）的每个成分中都表现出异常，从而导致血栓形成。D-二聚体（D-D）作为最有效的VTE预测因子[2]，与恶性肿瘤患者血栓风险分层及VTE风险概率密切相关[3]。作为与肿瘤发生发展密切相关的肿瘤标志物，也有少数研究者发现肿瘤标志物与VTE有密切关联[4-6]。本研究通过对恶性肿瘤合并VTE患者的临床信息进行回顾性分析，比较不同分期患者凝血指标如D-D、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、国际标准化比值（INR），肿瘤标志物糖类抗原（CA）19-9、CA125、癌胚抗原（CEA）的差异，探讨其与不同分期恶性肿瘤合并VTE的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年5月～2017年1月新疆医科大学第三临床医学院收治的恶性肿瘤合并VTE患者233例作为研究对象。纳入标准：（1）经组织学及细胞学检验明确诊断为恶性肿瘤。（2）符合VTE诊断标准[7]，①存在发生VTE的危险因素;②有不明原因的呼吸困难、胸部疼痛、休克等临床症状;③行D-D检测并结合动脉血气分析、胸片、X线等相关检查;④螺旋CT、肺动脉造影、核素肺V/Q显像等任一项为阳性。排除标准：既往有血栓栓塞症病史者。

恶性肿瘤TNM分期标准参照美国癌症分期联合委员会（AJCC）2007版指南[8]，将其分为Ⅰ组（17例）、Ⅱ组（17例）、Ⅲ组（54例）、Ⅳ组（145例）。四组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

凝血指标检测方法：采取受试者外周静脉血2 mL，枸橼酸钠抗凝并离心，分离血清后使用全自动血凝分析仪（美国贝克曼库尔特公司，型号：ACL7000）检测。肿瘤标志物检测方法：采取受试者外周静脉血2 mL，枸橼酸钠抗凝并离心，分离血清后，使用全自动化学发光微粒子免疫分析仪（美国雅培公司，型号：i2000SR）检测。比较四组患者的临床资料包括凝血指标D-D、PT、APTT、Fbg、国际标准化比值（INR），肿瘤标志物CA19-9、CA125、CEA。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用LSD-t检验;计数资料用例数表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组凝血指标比较

四组D-D值比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;Ⅲ组D-D值高于Ⅰ～Ⅱ组，差异有统计学意义（P < 0.05）;Ⅳ组D-D值高于Ⅰ～Ⅲ组，差异有统计学意义（P < 0.05）;四组PT、APTT、Fbg、INR水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 四组部分肿瘤标志物水平比较

四组CA19-9、CA125、CEA水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。Ⅲ组CA19-9水平高于Ⅱ组，差异有统计学意义（P < 0.05）;Ⅳ组CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ组，差异有统计学意义（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ组CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 血栓治疗及出院转归情况

176例（75.5%）患者采用肝素抗凝治疗及口服抗凝药物治疗，13例（5.6%）溶栓治疗，44例（18.9%）患者确诊VTE后拒绝抗栓治疗。接受治疗的患者中134例（57.5%）经下肢血管B超或肺动脉造影复查提示好转后行下一步抗肿瘤治疗;2例患者抗凝治疗后因出血死亡，15例患者于发现血栓3个月内因病情进展死亡;未行任何治疗出院的44例患者中，9例因病情进展死亡。非抗栓治疗病死率（4/99，20.5%）高于抗栓治疗（17/189，9.0%），差异有统计学意义（P < 0.05）。此外远期预后尚待进一步研究。

3 讨论

恶性肿瘤患者并发VTE机制复杂，危险因素众多，高龄、腺癌、低分化、分期晚、合并感染[9-10]的患者VTE风险更高。而在癌症患者中，许多生物标志物与VTE的发生有关，包括反映激活凝血系统的生物标志物，例如D-D或sP-选择素，或能增加炎症潜能的标志物，例如C反应蛋白、白细胞和血小板计数（PLT）或血红蛋白水平。D-D和sP-选择素已被證明是预测VTE风险的可靠生物标志物，因为这些生物标志物在最新的VTE风险评价中仍保持独立相关性[11]。其中D-D作为最常用也是最有效的生物标志物，在预测癌症患者的VTE中发挥重要作用。本研究结果显示，Ⅲ组D-D值高于Ⅰ～Ⅱ组，Ⅳ组D-D值高于Ⅰ～Ⅲ组（P < 0.05），与王丽丽等[12]研究结果一致。提示晚期恶性肿瘤患者血液高凝状态较早期患者更为明显，进一步说明分期越晚，VTE风险越高。而PT、APTT、Fbg、INR水平在不同分期的恶性肿瘤合并VTE患者中无明显差异。10.73%患者D-D阴性但发生VTE，该部分患者可能因血管中形成肿瘤细胞栓塞，未损伤血管内皮，致使D-D正常，但肿瘤细胞栓塞仍可导致组织缺氧，造成严重不良后果。因此，D-D阴性不能完全排除VTE的存在，需联合其他指标进行判断。

D-D不仅在VTE的预测及诊断扮演重要角色，在VTE治疗期间的监测同样意义重大。其可为长期抗凝治疗且为低出血風险的患者提供良好的抗凝监测。多因素分析证实[13]，在低危患者中，年龄>65岁停止抗凝治疗后，D-D水平异常会增加VTE复发的风险，并且在不明原因的DVT患者中，初次VTE诊断时测得的D-D含量低（1.5 μg/mL），与复发率低有关，只有很高的D-D水平（>7.0 μg/mL）与血栓高复发相关，提示D-D水平可能将有助于血栓形成的危险分层。Johnsen等[14]发现，在患者发生VTE的前3个月，抗凝治疗的出血事件风险增高，并且D-D水平>8.3 μg/mL时最高，这个发现可能对抗凝过程中VTE的管理大有益处。D-D将来可能用作血栓复发风险及出血时间的预测性生物标志物，以指导有关口服抗凝药物的持续时间，尤其是与临床预测指标结合使用时。因D-D的动态变化仍是未知的，其反映血液是否处于高凝状态，但炎症及组织损伤都会导致血液的高凝状态，故仍需进行大量临床数据研究。

对于恶性肿瘤患者，除检测D-D水平外，最常检测的就是肿瘤标志物。研究显示[6]，合并VTE患者较未合并VTE患者肿瘤标志物水平明显升高，其中CA19-9、CA125、CEA与VTE风险增加相关，并且其联合检测对于原发性VTE患者进行恶性肿瘤的筛查亦具有重要意义[15]，肿瘤标志物数值与恶性肿瘤分期呈正相关[16]。本研究结果显示，晚期恶性肿瘤合并VTE患者CA19-9、CA125、CEA水平明显高于早期患者，提示合并VTE的恶性肿瘤患者肿瘤标志物仍具有此特点，但肿瘤标志物对于VTE的预测作用尚未得到证实，需进一步研究。

目前已发布两种风险评估模型以进行识别高风险的VTE癌症患者。一种风险评估模型由Khorana等[17]开发。通过5个临床和实验室参数计算VTE风险评估分数，包括癌症部位、PLT、血红蛋白水平和/或使用红细胞生成，白细胞计数和体重指数。另一个扩展的风险模型是维也纳VTE风险评估评分，由Ay等[18]开发，纳入了与Khorana相同的参数，但肿瘤标志物尚未进入VTE风险评估模型中，与VTE风险分层关系尚需进一步临床研究。有学者研究显示[4]，CEA会增加肺癌患者发生PE的风险，其水平升高可能与非小细胞肺癌组织学，癌症侵袭性或晚期阶段相关。进一步明确肿瘤标志物与不同类型肿瘤合并VTE的关系尚需开展进一步研究。

诊疗水平的提高延长了肿瘤患者的生存时间，但VTE风险也随之升高，血浆D-D水平作为临床最常用的用于诊断血栓性疾病的凝血指标，能够准确预测VTE风险[2，19]，且分期越晚，其水平越高。而CA19-9、CA125、CEA不仅与恶性肿瘤诊断及预后密切相关，在不同分期的恶性肿瘤合并VTE患者中同样有明显差异[20]。对于分期较晚的患者更应密切关注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可适当提高检测频率，以监测其血栓状态，而是否可将上述肿瘤标志物联合检测做为VTE风险评估指标尚待进一步研究。

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（收稿日期：2019-11-21  本文编辑：刘明玉）