依达拉奉在急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后出血性转化中的作用

许春梅 樊蓉 张丽

[摘要] 目的 探討依达拉奉在急性脑梗死患者重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓后出血性转化（HT）中的作用。 方法 选取2017年1月～2018年12月凉山彝族自治州第二人民医院行rt-PA溶栓治疗的急性脑梗死患者98例，根据治疗方式的不同分为对照组（50例）和研究组（48例），对照组予以rt-PA静脉溶栓及常规治疗，研究组在对照组基础上联合依达拉奉，比较两组患者血清指标[基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、血浆细胞纤维连接蛋白（c-Fn）]、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及Barthel指数，记录两组患者治疗期间不良反应情况。 结果 两组患者治疗后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治疗前，治疗后第7、14天各指标水平低于治疗前，且治疗时间越长，各指标水平越低，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组治疗后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。此外，两组患者各指标交互作用差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后第14天，两组患者NIHSS评分低于治疗前，且研究组低于对照组;Barthel指数高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组HT总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 依达拉奉可减少HT发生，改善患者生活自理能力，减轻神经功能损害，用药安全性较好，可能与其下调MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有关。

[关键词] 依达拉奉;急性脑梗死;重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓;出血性转化

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0079-05

Effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with rt-PA in patients with acute cerebral infarction

XU Chunmei1   FAN Rong2   ZHANG Li3

1.Department of Neurology， the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture， Sichuan Province， Xichang   615000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the 63790 Military Hospital of the People′s Liberation Army of China， Sichuan Province， Xichang   615000， China; 3.Department of Pediatrics， Children′s Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing   401122， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation （HT） after intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2017 to December 2018， a total of 98 patients with acute cerebral infarction who were treated with rt-PA thrombolysis in the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture were selected and divided into control group （50 cases） and study group （48 cases） according to different treatment methods. The control group was treated with rt-PA intravenous thrombolysis and routine treatment. The study group was combined with Edaravone on the basis of the control group. The serum indexes （Matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]， plasma glial fibrillary acidic protein [GFAP]， plasma cellular fibronectin [c-Fn]）， national institutes of health stroke scale （NIHSS） score and Barthel index of two groups were compared. Adverse reactions during treatment between the two groups were recorded. Results The levels of MMP-9， GFAP and c-Fn in the two groups on days 1 and 3 were higher than those before treatment， and the index levels on days 7 and 14 were lower than before treatment， while the time after treatment was longer， the index levels were lower， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of MMP-9， GFAP， and c-Fn on the 3rd， 7th， and 14th days of treatment in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the difference in the interaction of the indicators of the two groups was statistically significant （P < 0.05）. On the 14th day of treatment， the NIHSS score of the two groups were lower than before treatment， and the study group was lower than the control group; the Barthel index were higher than before treatment， and the study group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of HT in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Edaravone can reduce the incidence of HT， improve the ability of self-care， reduce the damage of nerve function， and the safety of medication is better， which may be related to the down-regulation of MMP-9， GFAP， c-Fn and other factors.

[Key words] Edaravone; Acute cerebral infarction; Recombinant tissue plasminogen activator intravenous thrombolysis; Hemorrhagic transformation

急性脑梗死是临床常见的脑部血管性疾病，主要是由于大脑血液供应障碍引起脑组织缺血、缺氧，使局部脑组织坏死，最终出现相应的神经功能障碍[1]。急性脑梗死是目前致残率、致死率最高的疾病，早期有效治疗可影响患者预后。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是目前公认的有效的治疗方法，但无论何种溶栓治疗方法均具有出血性转化（HT）的可能[2]。据以往报道统计[3]，rt-PA溶栓发生HT的概率是未溶栓患者的10倍。一旦rt-PA溶栓后出现HT，可导致患者病情迅速恶化甚至死亡。因此，在rt-PA溶栓治疗过程中如何尽量避免HT发生已成为临床的研究热点。依达拉奉是一种脑保护剂，脑梗死急性期患者给予依达拉奉，可有效增加梗死部位的局部脑血流量，减轻脑梗死疾病进展[4]。现临床有关依达拉奉应用于急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后HT中作用的相关报道尚不多见，就此展开分析，以期为减少rt-PA溶栓发生HT风险提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月～2018年12月凉山彝族自治州第二人民医院（以下简称“我院”）收治的行rt-PA溶栓治疗的急性脑梗死患者98例的临床资料。纳入标准：①急性脑梗死诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5];②美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[6]为4～25分;③发病时间<4.5 h;④具备rt-PA溶栓治疗适应证;⑤颅脑CT检查排除颅内出血、肿瘤。排除标准：①近3个月内发生脑梗死、脑外伤、内脏出血及外科大型手术史;②既往有颅内肿瘤、脑血管畸形史;③合并凝血功能障碍;④血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L;⑤伴有严重高血压疾病;⑥不能配合检查或治疗，临床数椐不完整。根据不同治疗方式分为对照组（50例）和研究组（48例），对照组男31例，女19例;年龄23～69岁，平均（42.86±5.68）岁;体重指数20.8～27.3 kg/m2，平均（24.96±1.53）kg/m2;发病至溶栓时间1～4 h，平均（2.53±0.92）h;空腹血糖（6.63±0.87）mmol/L;收缩压（126.83±12.83）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（90.36±3.57）mmHg;高血压病8例，高血脂10例，糖尿病7例，冠心病6例，吸烟16例，酗酒14例。研究组男27例，女21例;年龄25～76岁，平均（43.92±6.62）岁;体重指数21.3～26.8 kg/m2，平均（25.17±1.43）kg/m2;发病至溶栓时间1～5 h，平均（2.74±0.87）h;空腹血糖（6.57±0.71）mmol/L;收缩压（122.51±8.64）mmHg，舒张压（88.61±3.24）mmHg;高血压病9例，高血脂11例，糖尿病7例，冠心病7例，吸烟17例，酗酒15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究已获取我院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

两组患者给予rt-PA溶栓治疗，根据0.9 mg/（kg·d）计算患者总剂量，具体如下：阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG;注册证号：S20160054;规格：20 mg/支），每日总量≤90 mg，先用10%剂量静脉推注，剩余的90%阿替普酶剂量则用微量泵持续滴注，溶栓1 d后予降低颅内压、补充电解质等基础治疗。观察组在对照组治疗基础上加用依达拉奉注射液（Terumo Corporation，Kofu Factory;注册证号：H20180 045;规格：100 mL：30 mg），30 mg/次，2次/d，静脉点滴。均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血清指标  于治疗前，治疗后第1、3、7、14天采集4 mL清晨空腹静脉血，置于无菌EDTA试管中，经4200 r/min离心18 min，离心半径12 cm，分离血浆、血清，分别保存于冰箱（-30℃）中待測。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、血浆细胞纤维连接蛋白（c-Fn），试剂盒均购自上海基免实业有限公司（生产批号：20161102、20161214、20170103）。

1.3.2 NIHSS评分及Barthel指数  于治疗前、治疗后第14天采用NIHSS评分[6]及Barthel指数[7]对患者神经功能及日常生活能力进行频分，其中NIHSS评分总分42分，分数越高，神经损伤越严重。Barthel指数总分为100分，分数越高，日常生活能力越高。

1.3.3 HT诊断  入院时首次头颅CT未见急性颅内出血，溶栓治疗14 d内复查头颅CT可见HT。根据欧洲合作组急性脑卒中研究Ⅱ标准，将HT患者的头颅CT表现分为出血性梗死（HI）、脑实质血肿（PH），其中HI进一步细分为HIⅠ型和HIⅡ型，PH进一步细分为PHⅠ型和PHⅡ型。HIⅠ型：沿梗死灶边缘的小点状出血;HIⅡ型：梗死灶内多个融合的点片状出血;PHⅠ型：出血灶≤30%，且有轻微占位效应;PHⅡ型：出血灶>30%，且有明显占位效应。

1.3.4 安全性评价  记录不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或方差分析。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清指标比较

研究组治疗后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治疗前，治疗后第7、14天各指标水平低于治疗前，且治疗时间越长，各指标水平越低，差异有统计学意义（P < 0.05）。此外，两组患者各指标交互作用差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者NIHSS评分及Barthel指数比较

治疗前两组患者NIHSS评分、Barthel指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后第14天，两组患者NIHSS评分低于治疗前，且研究组低于对照组;Barthel指数高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者各类型HT总发生率比较

研究组HT总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者安全性比较

治疗期间，对照组出现皮肤黏膜出血1例，鼻出血1例，皮肤瘙痒2例，头痛1例，嗜睡、乏力1例，胃肠道不适1例，不良反应发生率为14.00%;研究组出现皮肤黏膜出血2例，鼻出血1例，皮肤瘙痒2例，头痛1例，嗜睡、乏力1例，胃肠道不适1例，不良反应发生率为16.00%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.129，P = 0.719）。

3 讨论

HT是急性脑梗死的严重并发症之一，可直接导致病情急剧恶化和死亡率增加。HT是指患者缺血组织内出现继发性多灶性出血，病情较轻者为点状及片状出血，病情较重者可融合实质血肿，引起占位效应，加重患者病情[8-9]。rt-PA溶栓治疗特点是方便快捷，效果确切，同时易于患者接受及临床普及。rt-PA是第二代溶栓治疗药物的代表，可通过激活纤溶酶原而溶解脑内凝血块，然而由于rt-PA作用有效时间仅有5 min，血管再闭塞率较高，因此溶栓治疗时需持续用药。但长期、大剂量的rt-PA无形中增加了HT发生风险[10-11]。近期研究顯示[12]，HT不论是症状性还是无症状性，都会不同程度的影响患者预后。依达拉奉是一种新型脑保护剂，血脑屏障的通透率达60%，可有效清除自由基[13]。

本研究结果显示，研究组HT总发生率低于对照组，且NIHSS评分低于对照组、Barthel指数高于对照组，可见rt-PA溶栓后给予依达拉奉，能够减少迟发性脑细胞死亡，降低HT发生率，改善神经功能，提高患者生活自理能力。既往动物实验证实[14]，依达拉奉联合rt-PA溶栓治疗起到协同作用，可减轻继发性损伤。而张莉峰等[15]临床试验证实，rt-PA溶栓治疗后予以依达拉奉，改善患者神经功能，降低HT总发生率，与本研究结果基本一致。分析原因，依达拉奉主要通过以下几个药理作用发挥治疗效果：可及时有效地清除氧自由基，抑制机体脂质过氧化反应;可抑制次黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化酶的活性，抑制炎症介质的释放;可降低钙超载并抑制神经细胞凋亡;具有亲脂性高和相对分子量小的特点。因此，能透过机体血脑屏障发挥作用，有效调节内皮细胞中一氧化氮合酶的表达水平，降低小胶质细胞的神经毒性及迁移率较高的蛋白水平，抑制脑缺血后引起的级联反应，有效防止神经和血管功能损伤[16-18]。目前研究显示[19-21]，rt-PA溶栓后HT发生机制与血脑屏障的破坏密切相关。脑缺血溶栓后再灌注损伤可产生大量抗原刺激免疫系统，诱发“瀑布式”炎性反应，分泌很多具有广泛生物学功能的多效因子。其中MMP-9在血脑屏障中发挥重要作用，MMP-9在正常脑组织中无表达或少量表达，而在应激状态下表达及活性增加。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是脑内星形胶质细胞的标志蛋白，正常生理条件下，可对神经元起到支持、营养、保护等作用，而在病理状态下，星形胶质细胞活化，从正常态转变至反应态，标志性蛋白GFAP水平相应升高;c-Fn是基底膜的一种组成成分，脑梗死发生后，基底膜遭受破坏，基底膜糖蛋白大量降解，导致c-Fn释放入血。本研究中，研究组治疗后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平均低于对照组，可见rt-PA溶栓治疗后予以依达拉奉，能够下调MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平。推测可能与依达拉奉可通过清除氧自由基，减少炎症瀑布反应扩大，保护血脑屏障功能免受破坏，阻止脑细胞凋亡有关[22-26]。另外，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示依达拉奉用药安全性较好。

综上所述，依达拉奉可减少HT发生率，并改善患者生活自理能力，减轻神经功能损害，用药安全性较好，这可能与其下调MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有关。

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（收稿日期：2020-01-22  本文编辑：王晓晔）