食管癌放疗患者血清涎液化糖链抗原水平检测在预测放射性肺炎的风险评估

陈 津，彭 伟，崔兆磊，陈 燕

（福建省肿瘤医院/福建医科大学附属肿瘤医院检验科，福州 350014）

食管癌是国内好发的常见肿瘤之一，食管癌早期症状往往容易让人忽略,大部分患者初次就诊时就已失去最佳手术切除机会,只能依靠放疗等手段治疗[1]，而放射性肺炎（radiation pneumonia, RP）是食管癌放射治疗中的一种常见的并发症，发生率达10%～15%[2]。RP 是间质性肺病(interstitial lung disease，ILD) 的一种[3]，主要表现为纤维细胞的增殖，肺组织的正常结构遭到破坏，严重者可危及患者生命[4]，一旦发生放射性的肺纤维化，将难以逆转，从各方面危害癌症病人生存状态及存活率。

涎液化糖链抗原（Krebs von den lungen-6）（KL-6）主要表达在人Ⅱ型肺泡上皮细胞上，反映肺泡上皮和肺间质的损伤程度，与肺组织纤维化进程有密切相关，是间质性肺炎（interstitial pneumonia,IP）的特异性诊断标志物[5-6]。有研究发现血清KL-6 水平与ILD 的严重程度显著相关[7-8]。KL-6 目前被认为是诊断ILD 最具前景的生物标记物[9]。本研究收集胸部放射治疗前后4 个月的食管癌病人血清，动态观察放疗前后血清KL-6 水平，并分析其变化在预测放射性肺炎发生中的价值，以期为开展RP 实验室检查方法及开发RP 早期诊断的标志物提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2017年7 ～12月期间在福建省肿瘤医院就诊的I～Ⅲ期食管癌患者,患者为首次进行放射治疗，且未接受其他部位的放射治疗。按以上标准共收集了39 例经组织学鉴定确诊为食管癌的患者。发生RP 的患者9 例作为RP 组，年龄64.3±8.5 岁，男性8 例，女性1 例；未发生RP 的病人30 例作为非RP 组，年龄58.0±10.7 岁，男性22 例，女性8 例。

1.2 仪器与试剂 血清KL-6 以两步夹心法的化学发光酶免疫检测法定量检测。试剂使用日本富士瑞必欧株式会社公司生产的涎液化糖链抗原（KL-6）检测试剂（Lumipulse KL-6），仪器为LUMIPULSE G1200 全自动化学发光免疫分析仪。

1.3 方法 留取进行胸部放射治疗的食管癌患者治疗前及治疗开始后的1，2，3，4 个月的空腹静脉血3 ～4ml，3 000r/min 离心5min，于-80℃冰箱内储存，决定RP 组与非RP 组患者资料后，待检测时将两组患者血清同时解冻。RP 的诊断标准：参照美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组(RTOG／EORTC)诊断分级标准，急性放射性肺炎分以下5 级：0 级，无变化；1 级，轻度干咳或劳累时呼吸困难；2 级，持续咳嗽需麻醉性止咳药／稍活动即呼吸困难，但休息时无呼吸困难；3 级，重度咳嗽，对麻醉性止咳药无效，或休息时呼吸困难／临床或影像有急性放射性肺炎的证据／间断吸氧或可能需类固醇治疗；4 级，严重呼吸功能不全／持续吸氧或辅助通气治疗；5级，致命性[10]。

1.4 统计学分析 采用SPSS17.0 统计软件进行分析。计量资料服从正态分布用均值±标准差（+s）表示,用χ² 检验、ROC 曲线及双变量线性回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清KL-6 水平的动态改变 见表1。筛选患者放疗开始前以及放疗开始后1，2，3，4 个月的血清KL-6 水平进行分析。RP 组血清KL-6 水平在放疗后的4 个月中均有显著升高趋势，在接受放疗前，RP 患者KL-6 平均水平为190±47 U/ml，在接受放射治疗后的第1 个月，KL-6 的水平较放疗前显著升高（t=4.561，P=0.002）,后每个月逐渐升高，直至第4 个月升高至最值，差异有统计学意义(t=6.977，P=0.001)。反观非RP 组KL-6 水平在放疗前为214±68U/ml，在放疗后第一个月只略微升高为222±77U/ml，但较放疗前差异无统计学意义（t=2.072，P=0.052）。放疗前RP 组与非RP 组的血清KL-6 水平比较差异无统计学意义（t=1.480，P=0.147）。

表1 放疗前后RP 组与非RP 组患者血清KL-6 的水平比较（+s,U/ml）

表1 放疗前后RP 组与非RP 组患者血清KL-6 的水平比较（+s,U/ml）

放疗时间 RP 组 非RP 组 RP 组vs 放疗前 非RP 组vs 放疗前 RP 组vs 非RP 组t P t P t P放疗后1 个月 304±92 222±77 4.561 0.002 2.072 0.052 3.046 0.004放疗后2 个月 360±151 191±35 4.786 0.003 1.284 0.214 5.018 0.000放疗后3 个月 437±147 200±42 4.687 0.002 0.657 0.519 6.890 0.000放疗后4 个月 493±179 203±38 6.977 0.001 0.530 0.602 7.082 0.000

图1 ROC 曲线

2.2 血清KL-6 升高比值 ROC 曲线分析 见图1。将放疗后4 个月内的血清KL-6 水平上升的最高值与放疗前血清KL-6 水平做比较，将其比值作ROC曲线，曲线下面积为0.937，其差异具有统计学意义（P=0.000）。ROC 分析，Youden 指数为0.634 时，曲线下面积最大，诊断界限最佳值为1.4，其灵敏度为66.7%，特异度为96.7%。

3 讨论

放射性肺炎是影响放疗进程的主要并发症，也会给患者的生存质量造成危害，单纯采用影像学检查很难尽早确诊此类疾病[11]。当肺组织受到放射性损伤，血清中KL-6 升高，KL-6 的水平与肺组织纤维化进程有密切的联系[12]。KL-6 已经被证实为各种间质性肺病检测敏感的生物标记物[13-14]，并且KL-6 检查价格较低廉，操作方便，用时短、检测速度快，便于放疗后患者的随访，所以对血清KL-6 在RP 方面的研究具有潜在临床应用价值。

本研究筛选患者放疗开始前以及放疗开始后1，2，3，4 个月的血清KL-6 水平进行分析，在放疗之前，RP 组和非RP 组的血清KL-6 水平差异无统计学意义。而从放疗开始后第1 个月到第4 个月，RP 组的血清KL-6 水平较放疗前呈明显升高，后每个月逐渐升高，而非RP 组的血清KL-6 水平只是在第一个月略升高。结果显示血清KL-6 水平与RP的发生密切相关。

ROC 曲线结果显示，1.4 为最佳诊断界值，诊断RP 的灵敏度为66.7%，特异度为96.7%，Youden 指数为0.634。结果表明，当食管癌患者接受放疗后，血清KL-6 水平升高且放疗开始前后比值大于1.4 时，提示该患者罹患RP 的可能性较大。SUWAB 等[5，15]曾先后发表了关于血清KL-6 水平在放射性肺损伤中变化机制的研究，他们认为肺组织受到放射性损伤时Ⅱ型肺泡上皮细胞过度增生，使肺组织KL-6 黏蛋白的表达水平增加，而肺组织损伤导致的肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤甚至破坏以及肺间质血管基底膜破坏，血管通透性增高，KL-6 黏蛋白大量入血，血清KL-6 水平显著升高，所以他们认为血清KL-6 水平是敏感反映肺组织损伤的有意义的血清学标志物。有研究发现，以血清KL-6的临界点为496.5U/ml 时，诊断RP 的敏感度和特异度分别为85.9%和91.8%，故血清KL-6 水平用于诊断RP 具有较高敏感度和特异度[16]。

综上所述，对于进行放射治疗的食管癌患者，血清 KL-6 水平的动态改变，能较特异地反映肺损伤程度，预知放射性肺炎的发生，为RP 患者提供用于早期诊断的有效监测手段，但单纯依靠监测KL-6 的水平具有一定的局限性，应结合影像学的结果具体分析，以期为病人提供更为有效优质的诊疗手段。