临床药师开展药品未注册用法的评价分析及风险防范建议

张骏 郭玉姝 韦劲

[摘要] 目的 临床药师了解药品未注册用法使用的现状，为医院规范药品未注册用法管理流程提供建议，以确保用药安全。方法 临床药师结合具体案例，分析药品未注册用法存在的用药问题及安全隐患，查找有效防范药品未注册用法用药风险的方法和建议。结果 药品未注册用法的存在补充了药品说明书的不足，但在临床应用过程中存在一些用药问题，有可能增加患者的用药风险和医师的执业风险，导致医疗纠纷，临床药师及医师应有足够的循证依据才能应用。结论 药品未注册用法应引起临床药师及医师的重视，其合理性评价需要进一步管理和规范;医院应建立药品未注册用法的管理流程，保障患者用药安全，做好临床用药风险的防范。

[关键词] 临床药师;药品未注册用法;用药安全;管理对策

[Abstract] Objective Clinical pharmacists understand the current status of unregistered usage of drugs and provide recommendations for the hospital to regulate the management process of unregistered usage of drugs to ensure the safety of drug use. Methods Combined with specific cases， clinical pharmacists analyzed the drug use problems and potential safety hazards of unregistered drug use， and found methods and suggestions to effectively prevent the risks of unregistered drug use. Results The existence of unregistered drug supplements the shortage of drug instructions， but there are some medication problems in the clinical application process， which may increase the risk of patients' medication and the practice risk of physicians， leading to medical disputes. Clinical pharmacists and physicians should have sufficient Evidence-based evidence can be applied. Conclusion The unregistered use of drugs should be taken seriously by clinical pharmacists and physicians， and its rationality evaluation needs further management and standardization. Hospitals should establish a management process for unregistered use of drugs to ensure the safety of patients' medication and prevent risks of clinical medication.

[Key words] Clinical pharmacist; Unregistered drug usage; Medication safety; Management countermeasures

药品说明书是保证药品质量、保护患者用药安全、为使用者提供完整的药品信息的法律文件。但是，处方与药品说明书不符合的情况仍然存在[1]。药品未注册用法的存在有其合理性，但是可能会带来药物应用的安全性风险，导致医患之间的误会和纠纷。该文结合临床药物治疗案例，临床药师对药品未注册用法的相关用药问题进行分析，提出管理对策，建立药品未注册用法实施的管理流程，提高用药安全，避免医疗纠纷。

1  药品未注册用法的概念

1.1  定义

药品未注册用法是指疾病治疗中药品使用的适应证、给药方法或剂量未列入药品监督管理部门批准的药品说明书之内[2]。

1.2  分类

药品未注册用法又称超说明书用药，可分为5类：①超适应证用药，将药品用于说明书中没有的病症;②超剂量用药，给药剂量超出说明书剂量±20%[3];③超出说明书的方法和途径;④超年龄用药，主要在儿科;⑤禁忌证用药。

2  药品未注册用法的问题分析

2.1  超适应证用药

超适应证用药是将药品用于治疗说明书中未列出的病症。

医师将丹红注射液用于改善微循环和预防深静脉血栓，丹参注射液用于下肢溃疡和用于改善微循环。丹红注射液：说明书明确说明用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风，证见胸痛、心悸，肢体麻木等症;冠心病、瘀血型肺心病，脑血栓等。丹参注射剂说明书明确说明用于冠心病胸闷，心绞痛。从药物作用机理或文献报道角度，有证据支持其超适应证用法。超适应证用法的使用，缺乏指南等权威的循证依据，存在潜在的用药安全隐患。

2.2  超劑量用药

超剂量用量则主要为说明书规定剂量之外的用药。如药师在窗口审核处方时发现，医师开具“肝达片 105片/盒，口服，5片/次，3次/d，6盒”，用量为42 d。临床药师认为慢性病用药最多不超过30 d，如果连用6盒，则属于与用药疗程相关的给药剂量超说明书用药。医师加大用量，目的是为了增强疗效，但也增加了患者不良反应发生的几率，提高了用药风险。

2.3  超年龄用药

超年龄用药主要发生在儿科。如患者12岁，诊断为支气管炎，医师开具“左氧氟沙星分散片”。说明书明确指出，左氧氟沙星分散片18岁以下禁用。药师通过电话与医师沟通，提示医师更换药物，医师更改处方为“头孢克洛胶囊”，避免了用药错误及其对患者造成的伤害。

2.4  所选溶媒不符

临床上所选溶媒不适宜的情况比较普遍。如复方苦参注射液，此药主要用于癌肿疼痛、出血。用法为静脉滴注，12 mL/次，1次/d，用氯化钠注射液200 mL稀释后应用，全身用药总量200 mL为一疗程，一般可连续用2～3个疗程。药师在医嘱点评中发现，医师医嘱为一次40 mL，日剂量超说明书用量，且选用溶媒为5%葡萄糖250 mL。又如参麦注射液用0.9%氯化钠为溶媒，说明书应用5%葡萄糖注射液为溶媒。参麦等中药注射剂的pH为4～6.5，在与0.9%氯化钠注射液配伍后可能会产生大量不溶性微粒，因此选用溶媒应遵从说明书的内容，以免增加不良反应的发生率。

2.5  改变给药频次

用药频次与说明书不符合的情况常见于中成药和抗菌药物。例如，头孢呋辛钠注射液，说明书每天分2次静脉滴注，而输液时成了1次/d。这类药物的半衰期（t1/2）短，后效应弱，1 d的剂量分2～4次给药效果好，不易产生细菌耐药性。又如“香砂养胃片”3次/d，1片/次使用频次偏大，用量偏小;说明书明确：2次/d，4～8片/次。医师随意改变用药频次，不仅影响药物的疗效，而且容易使患者误会，引发医患纠纷。

3  医院对药品未注册用法的管理对策

3.1  制定药品未注册用法的管理制度

全球有与药品超说明书使用相关立法的国家仅7 个，除印度禁止超说明书用药外，其余六国均允许合理的超说明书用药[4]。我国对此尚无明确立法，各医疗机构应探索规范药品未注册用法的管理方法。有专家建议[5]：医疗机构宜由医务和药学部门组织，对药品使用情况进行清查。

该院药学部门临床药师在查阅国内外相关文献研究后，结合国内超说明书用药专家共识[6]，制定该院的“药品未注册用法的管理制度”。

3.2  药品未注册用法的申请流程

该院药品未注册用法的管理流程如下：临床科室有使用藥品未注册用法的要求，先填写药品未注册用法申请表，并递交至药学部门;药学部门临床药师进行查阅文献，寻找用药依据，会同医师提交的循证证据，进行药学评价，给出药学建议;医师的申请表、临床药师的药学建议，提交至药事管理委员会，经专家讨论、投票决定;审核未通过的不予使用;审核通过，可以在院内使用，并在药学部门备案;药学部门临床药师根据循证证据及对患者的影响，对药品未注册用法进行分级管理，并通过处方点评进行合理性追踪性评价，保证药品未注册用法的安全使用。

4  规范药品未注册用法的建议

4.1  药品未注册用法的必要性

医学的发展与药品说明书内容更新迟缓之间的矛盾是导致超说明书用药行为主要原因[5]。药物上市前临床研究的限制所致，上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究病例较少，导致上市后药品安全性信息和适应证不完整，这也是药品未注册用法不可避免的因素[7]。因此，药品未注册用法的存在有其合理性与必要性，在使用过程中需要加强规范管理。

4.2  药品未注册用法的风险性

WHO调查指出全球患者有1/3死于不合理用药，我国医院的不合理用药占用药总数的12%～32%[8]。据国家药物不良反应监测中心的数据显示[9]：大量的不合理用药表现为药品未注册用法，包括超适应证、超剂量用药等。药品未注册用法常是临床中的一种试验性治疗[10]，限于解决单个患者的治疗问题，部分药品未注册用法是不合理甚至是错误的。药品未注册用法一方面解决了一部分药物治疗的问题，另一方面也给患者和医师执业带来了安全隐患与风险。

4.3  药品未注册用法的管理建议

①医院内部调查医务部与药学部门共同进行药品未注册用法的管理。临床药师在处方及医嘱点评工作中，发现药品未注册用法的使用，没有在药学部门备案的情况，及时进行合理性评价，并上报医务部，根据具体的情况将对处方医生进行相应处罚。

②用药原因分析临床药师每季度对药品未注册用法处方和医嘱，按照超剂量、年龄不符、给药途径不符、适应证不符等进行分类，对其使用的原因进行分析，形成专项药学分析报告，同时与用药医生沟通用药理由，从医院层面分析药品未注册用法的相关原因。

③循证药学评价药品未注册用法在使用之前，由使用医师提出申请，提供必要的证据，经药学部门初步评价后，再提交药事会。药事管理委员会参考权威最新指南，对本院药品未注册用法进行循证药学评价。

临床科室提出药品未注册用法的要求，将药品未注册用法申请表递交至药剂科，申请者提出循证依据，药剂科进行药学评价，经药事管理委员会讨论，进行审核，审核未通过，不予使用，审核通过，可以在院内使用。

按对患者的影响程度进行分级，针对不同级别的药品未注册用法的情形设置不同的权限，药学部门对药品未注册用法的情况进行分级管理。

④分级管理对医院药品未注册用法按对患者的影响程度进行分级，针对不同级别的情形设置不同的权限，不同级别医师可开具的级别不同，做到责任主体明确。

5  结语

药品未注册用法在临床应用的情况越来越普遍，也已越来越多地被医药学者所关注。近年来有部分医疗机构在药品未注册用法的管理中进行了有益的实践[11]，发布了首个行业协会的药品未注册用法用药专家共识。国家层面还未出台相关法规对药品未注册用法进行规定，《药品管理法》中涉及的相关条款不支持药品未注册用法。国内医疗机构管理部门在无明确立法的情况下，一方面要满足临床用药需求，另一方面又要降低患者用药风险和医师执业的风险。因此，运用循证药学方法进行药品未注册用法的系统评价，制定出具有医院自身特点的规范药品未注册用法的制度和流程，并有效执行这些措施，合理疏导，才能促进临床合理用药，真正做到保障患者用药安全。

[参考文献]

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[2]  杜曼莉，孙文，蒋辉，等.药品未注册用法管理方面的伦理思考[J].中国医学伦理学，2018，31（12）：1553-1555.

[3]  邓斌.4例超说明书用药致医疗纠纷的典型案例分析[J].中国医院药学杂志，2018，38（1）：88-91.

[4]  Wwang B，Studdert DM，Sarpatwari A，et al.The effect of federal and state off-label marketing investigations on drug prescribing：the case of olanzapine[J].PLoS One，2017，12（4）：e0175313.

[5]  吴富彩.关于超药品说明书的用药情况分析及对策研究[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（89）：190-191.

[6]  广东省药学会.医疗机构超药品说明书用药管理专家共识[J].中国现代应用药学，2017，34（3）：436-437.

[7]  王萍，车章洪.超说明书用药多视角探讨及责任分析[J].中国医药，2018，13（7）：1118-1120.

[8]  广东省药学会.超药品说明书用药中患者知情同意权的保护专家共识[J].今日药学，2019，29（6）：361-364.

[9]  谢晓燕，李婕姝，林楠.超说明书用药的风险性与管理模式研究[J].中国卫生产业，2019（16）：88-89.

[10]  刘娟娟.我院儿科住院患者超药品说明书用药情况调查与分析[J].中国药物评价，2017，34（3）：231-233.

[11]  郭卓瑶，梅枚，王立波，等.国内外超说明书用药政策评价[J].世界临床药物，2018，39（8）：579-582.

（收稿日期：2020-01-10）