应用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合明胶海绵行经导管动脉化疗栓塞术治疗大肝癌的临床效果观察▲

罗文苹 王国栋

(广西医科大学第四附属医院柳州市工人医院肿瘤科，柳州市 545005，电子邮箱：Luowenping0775@126.com)

我国是肝癌大国，全球每年约有50%以上的新发肝癌发生在中国，肝癌被称为“癌中之王”，是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1]。直径大于5 cm的大肝癌常因其肿瘤负荷大、肝功能储备少、手术完整切除率低、病情恶化速度快等因素严重影响患者的生活质量及生存时间，经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被认为是最常用的治疗方法之一[1]。近年来药物洗脱微球主导的载药微球动脉栓塞介入术治疗肝癌的疗效及安全性得到肯定，但昂贵的成本和高耗比使其无法普遍应用于临床，尤其是对大肝癌患者需使用的微球量更大，其医疗成本更高[2-3]。为此，我院采用国产8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合710 μm明胶海绵颗粒行TACE治疗大肝癌，观察其疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院2016年5月至2018年4月收治的初诊为原发性肝癌的124例患者作为研究对象。纳入标准：(1)经肝穿刺病理组织检查确诊或双影像(CT、MR增强)结合实验室指标临床诊断为原发性肝癌；(2)肝内最大病灶直径≥5 cm；(3)术前经我院肝癌多学科诊疗小组专家组多学科会诊确认无法手术或患者不愿意接受手术切除。(4)巴塞罗那分期为A～C期；(5)肝功能储备功能分级(Child-Pugh)[4]为A～C级；(6)体力状况评分：0～2分；(7)预计生存时间>3个月。排除标准：(1)合并严重感染、重要器官功能不全、恶病质者；(2)弥漫性肝癌或广泛肝外转移者；(3)介入治疗期间同时行其他肝癌手术治疗；(4)严重门动静脉瘘无法封堵瘘者。将124例患者随机分为两组，每组62例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有患者及直系家属术前均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般临床资料比较

1.2 治疗方法 观察组患者采用化疗药物+8Spheres微球+710 μm明胶海绵行TACE治疗。对照组采用化疗药物+8Spheres聚乙烯醇栓塞微球行TACE治疗。

1.2.1 肝动脉造影：经股动脉穿刺成功后置入5F动脉鞘，选用型号为5F RH导管或Yashiro导管(益心达， 中国)置入肝固有动脉或肠系膜上动脉行动脉造影，确定肿瘤位置、大小及其供血动脉，了解门脉主干及左右分支有无瘤栓及动静脉有无分流，然后选用型号为2.7F Progreat微导管(波士顿，美国)超选择插管置于肿瘤内侧3～5 cm处手动造影，用5 mL注射器以1mL/s速度推注碘油，确定微导管留置于肿瘤供血动脉主干内或主分支内并记录，确认无大量造影剂反流入非瘤动脉包括健侧肝分叶动脉、胆囊、胃、十二指肠、膈动脉。

1.2.2 肝动脉栓塞+化疗灌注：采用“三明治”方式。先用1 mL碘化油混合1 mL造影剂快速注入瘤内末梢动脉，然后序灌化疗药物：洛铂(海南长安国际制药,国药准字：H20080359)50 mg、雷替曲塞(南京正大天晴制药，国药准字：H20090325)4 mg；观察组续灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司)栓塞瘤内末梢及亚段分支动脉，最后应用710 μm明胶海绵颗粒(杭州艾力康医药有限公司)加压栓塞瘤动脉主干血管。对照组以与观察组同等剂量碘油及化疗药物栓塞灌注后再单纯续灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(100～300 μm)。均用5 mL注射器以<1 mL/s速度缓慢推注，注入微球和明胶海绵剂量要根据肿瘤动脉消失情况、肝动脉血流情况、门脉有无瘤栓、患者术中反应等因素决定，一般栓塞至肿瘤动脉染色大部分或完全消失且近瘤侧肝动脉造影出现截断征或大量造影剂有反流入非瘤动脉趋势时停止手术。重复治疗2～4次，每次治疗间隔时间1个月。

1.2.3 术后处理：常规监测血压、脉搏、血氧、体温等生命征5 h，卧床休息8 h，股动脉穿刺口弹力绷带压迫12 h，同侧下肢制动8 h，按摩四肢2 h/次，以预防术后血栓，术后给予护肝、护胃、止吐、镇痛等对症治疗 3～5 d。

1.3 观察指标 观察两组患者手术前、手术后1个月血清甲胎蛋白水平变化情况及术后1周不良反应发生情况，如发热、胃肠道反应(呕吐)、疼痛、肝功能等。呕吐：0级无，Ⅰ级恶心，Ⅱ级暂时性呕吐，Ⅲ级需治疗的呕吐，Ⅳ级难以控制的呕吐。肝功能损害：0级为胆红素和ALT≤1.25倍正常值，Ⅰ级为胆红素和ALT在1.26～2.50倍正常值，Ⅱ级为胆红素和ALT在2.60～5.00倍正常值，Ⅲ级为胆红素和ALT在5.10～10.00倍正常值，Ⅳ级为胆红素和ALT>10.00倍正常值。疼痛：0级无，Ⅰ级轻度，Ⅱ级中度，Ⅲ级严重，Ⅳ级难控制。发热：0级无发热，Ⅰ级<38℃，Ⅱ级38℃～40℃，Ⅲ级>40℃，Ⅳ级发热伴血压低于90/60 mmHg。化疗毒副反应(包括肝衰竭、肿瘤破裂出血、严重异位栓塞事件、重度骨髓抑制等)评价按WHO标准。

1.4 近期疗效评价 于术后3个月、6个月根据改良实体瘤疗效评价标准[5]进行评价。完全缓解：所有目标病灶动脉期增强显影消失；部分缓解：目标病灶直径之和较治疗前缩小≥30%；疾病稳定：目标病灶缩小未达部分缓解或增加但未达疾病进展的标准；疾病进展：目标病灶直径之和增加≥20%或出现新病灶。疾病总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者术后近期疗效对比 两组患者均顺利完成手术，中位术后住院日5.5 d，中位随访时间10个月(6～14个月)。观察组术后3个月、6个月时，总有效率分别为90.32%、77.42%，对照组的总有效率分别为70.97%、51.61%，观察组患者术后3个月、6个月总有效率均高于对照组(χ2=7.443，P=0.006；χ2=9.021，P=0.002)；观察组中位疾病进展时间为8.1个月，长于对照组的6.2个月(χ2=3.071，P=0.002)。

表2 两组患者术后3个月、6个月疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者手术前后甲胎蛋白水平比较两组患者术前甲胎蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，术后6个月，两组患者甲胎蛋白水平均低于手术前，并且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患手术前后血清甲胎蛋白水平比较

2.3 两组患者术后1周不良反应发生情况比较 术后1周，两组患者的不良反应主要是发热、肝区疼痛、恶心呕吐及肝功能损害，且两组患者呕吐、疼痛、发热、肝功能损害情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。术后1个月内，两组患者均无肝衰竭、肿瘤破裂出血、严重异位栓塞事件、重度骨髓抑制等化疗毒副反应,无死亡患者。

表4 两组患者术后1周不良反应发生情况比较[n(%)]

组别n发热低热中热高热肝功能损害轻度中度重度观察组6257(91.9)5(8.1)050(80.6)12(19.4)0对照组6255(88.7)7(11.3)054(87.1)8(12.9)0 z值0.0320.951P值0.8590.328

3 讨 论

原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤,其中肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)约占原发性肝癌的90%,其发病率在实体瘤中位于第四位,死因是位于第三位[6-8]。HCC早期常无明显临床症状,就诊时病情往往已进展到中晚期。对于早期HCC患者,手术治疗效果确切,也是唯一可能治愈的方法,但对于中晚期患者，已无手术机会,故非手术治疗成为首选治疗方式。TACE术已成为不可手术切除的HCC患者的标准疗法[1]。由于肝脏独特的供血系统,正常肝组织70%～80%的血供来源于门静脉,其余血供来自肝动脉；而肝细胞癌血供有90%～95%源于肝动脉或周围侧支动脉,门静脉供血极少[9]。TACE选择性地阻塞肝动脉后,肿瘤血供减少约90%，发生缺血坏死,而正常肝组织血流量只减少约35%,—般不影响正常肝组织血供。目前肝癌介入治疗效果的提升有赖于各种栓塞剂。既往以碘油、明胶海绵等血管栓塞材料为基础的TACE手术疗效有限，肿瘤血管完全栓塞率不足20%，远期疗效不理想，术后毒副反应及并发症发生率较高，并且需重复行多次栓塞手术，患者耐受度差[10]。目前国内外均在研发新型栓塞材料以获取更好的肿瘤血管栓塞效果，如聚乙烯醇、Embosphere微球及海藻酸钠微球等。有临床研究表明[11]，小直径微球栓塞治疗肝癌,尤其是对于单个或2个肿瘤及直径不超过3 cm的肿瘤效果满意。相关研究表明，与单纯碘油栓塞TACE相比，碘油栓塞联合微球Embosphere(法国Biosphere Medical公司生产)TACE治疗 HCC的近期疗效更好，安全性较高，所需TACE治疗次数更少[12-14]。

Embosphere 微球是一种包裹有胶原蛋白的丙烯酸树脂微球，颗粒均匀，表面光滑亲水，易通过变形经微导管到达肿瘤毛细血管床，对肿瘤血管的栓塞完全且持久[15]。有学者报告，采用载药洗脱微球栓塞治疗中晚期肝癌的效果较传统空白微球具有一定优势，前者局部控制率更高，术后毒副反应发生率更低,但两者总生存期无差异[16]。但是目前进口的药物洗脱微球的载药微球治疗成本高，临床尚无法普及应用。而国产的8Spheres非载药聚乙烯醇栓塞微球的材质、工艺与进口的载药型微球相似，也是永久性栓塞剂，外形球状，颗粒均匀，亲水性好，有良好的可变弹性及顺应性，不易堵塞微导管，并且其成本明显低于进口的载药微球成本。此外，这种新型栓塞剂在TACE的治疗过程中可以和碘油、化疗药物混悬剂一样，实现动脉内注射，近期疗效良好[17-19]。国产8Spheres栓塞微球与明胶海绵联合栓塞治疗巨块型肝癌疗效理想，且可降低治疗成本。本研究结果显示，术后3个月、6个月时，观察组总有效率分别为90.32%、77.42%，均高于对照组的70.97%、51.61%(均P<0.05)；观察组中位疾病进展时间为8.1个月，长于对照组的6.2个月(P<0.05)，提示采用8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合碘油及明胶海绵行TACE治疗的疗效更好，患者的疾病进展时间更长。这可能是因为，8Spheres聚乙烯醇栓塞微球通过超选择永久性栓塞肿瘤供血动脉，可弥补碘油栓塞不彻底的缺陷，持续阻断肿瘤供血动脉，延长肿瘤血管栓塞时间，使肿瘤缺血坏死更为明显。同时，肿瘤末梢血管完全栓塞可以降低血管再通及侧支循环的概率，从而降低肿瘤复发及进展的风险。

本研究结果还显示，两组患者术后6个月的甲胎蛋白水平均低于术前，并且观察组低于对照组(均P<0.05)，表明采用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合明胶海绵行TACE治疗大肝癌可降低肿瘤负荷。同时，观察组术后肝功能损伤的风险未增加，表现出较好的耐受性。然而，有研究发现，微球联合碘油行TACE可加重肝功能损伤，这可能与微球种类、受试者肝功能分级及介入治疗技术等因素有关[20]。本研究两组患者术后1周均出现恶心、呕吐、发热及腹痛等不良反应，但两组患者不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)，表明应用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合明胶海绵行TACE治疗大肝癌并未增加术后不良反应发生的风险，安全性良好。

总之,应用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球联合明胶海绵行TACE治疗中晚期大肝癌的近期效果显著，安全性较好，但其远期效果及生存获益仍需多中心、大样本进一步随访观察。