不同叶酸增补剂预防出生缺陷的效果评价——一项江苏地区横断面研究

从 静，浦丹华，谭容容，葛晓云，朱维培，沈彩娥，葛建芬，骆秀翠，刘 娟，吴 洁

(1.南京医科大学第一附属医院 江苏省妇幼保健院妇产科，江苏 南京 210000；2.南通市妇幼保健院，江苏 南通 226000；3.苏州大学第二附属医院，江苏 苏州 215000；4.苏州市母子医疗保健中心，江苏 苏州 215000；5.盐城市妇幼保健院，江苏 盐城 224000；6.连云港市妇幼保健院，江苏 连云港 222000；7.扬州市妇幼保健院，江苏 扬州 225000)

出生缺陷严重影响母婴的身心健康，给家庭和社会造成沉重的负担。母亲叶酸(folic acid，FA)补充不足已经被大量的研究证明与先天性出生缺陷有关，包括神经管畸形(NTDs)、多指和巨幼细胞性贫血等[1-2]。随着世界卫生组织(WHO)及各国政府的推荐与普及，目前FA的增补已为大众所熟知，但市场上FA的种类繁多，剂量为200～1 000μg不等，增补时间也从1个月到2年不等。有研究报道，孕妇补充FA或较高的FA水平可预防更多的出生缺陷及改善新生儿结局，如先天性心脏缺陷、低出生体重和早产[3]。然而，目前对于FA增补量和增补时间尚有较多争议。本研究拟通过比较不同FA增补剂对江苏地区女性出生缺陷发生率的影响，评价其预防出生缺陷的效果，并探讨不同的增补时间对其预防出生缺陷效果的影响。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2017年1月至2018年12月期间在江苏省分娩的胎龄≥28周的孕妇作为研究对象。考虑到全省城乡人口分布和生育水平的不平衡，采用分层抽样方法，随机选取6家医院，其中苏南、苏中及苏北地区各两家医院，分别为苏州大学第二附属医院和苏州妇幼保健中心、南通市妇幼保健院和扬州市妇幼保健院、盐城市妇幼保健院和连云港市妇幼保健院。纳入标准：2017年1月至2018年12月期间分娩时胎龄≥28周的孕妇，经书面知情同意参加该项目后，由经过专业培训的医生/助产士填写结构式调查表，并记录分娩至产后7天围产儿的相关情况，包括出生缺陷、活产、死产和死亡。排除标准：分娩时孕龄<28周，父母为患有先天缺陷疾病、近亲结婚、患有严重精神疾病，无法完成调查的孕产妇，拒绝参与调查的孕产妇。

1.2研究设计和样本数据

该调查问卷包括孕产妇的一般情况、FA增补剂量、开始和终止补充FA的时间、生育史、生活方式及环境因素，以及新生儿出生缺陷情况等38个问题。本次共有11 383例孕产妇参与了调查，其中排除了721名妊娠结局不明或者数据缺失的孕产妇，最终获得10 662例孕妇的数据纳入了分析，占93.67%(10 662/11 383)。在调查开始前，所有参与者均获得书面知情同意，资料搜集工作通过面对面的实地调查访问参与者，并由接受统一专业培训的医生或助产士填写问卷。这项研究已通过本院及各家参与医院的伦理委员会批准。将服用FA增补剂者做为FA组，未增补FA者做为无FA组。根据补充FA的剂量与成份又分为三组：单纯0.4mg FA(0.4FA)组、含0.4mg FA的复合维生素(MV+0.4FA)组、含0.8mg FA的复合维生素(MV+0.8FA)组；同时根据补充FA增补剂的时间不同分为两组：早孕期(孕3个月内)补充组与全孕期补充组。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般情况的比较

本研究共纳入10 662例孕妇，其中服用FA增补剂者9 634例，未增补FA者1 028例。在倾向性评分前，两组孕妇的年龄、身体质量指数(BMI)、教育程度及生育史比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；采用1∶1倾向性评分匹配进行校正后，成功匹配1 025例，两组间的一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 FA组与无FA组孕产妇的一般情况比较结果Table 1 Comparison of general characteristics of the pregnant women between FA group and non-FA group

2.2 FA增补与出生缺陷的关系

本研究中总出生缺陷发生率为1.37%(146/10 662)。与FA组相比，无FA组总出生缺陷发生率显著增高(OR=2.23，95%CI：1.05～4.73，P=0.03)；针对不同类型出生缺陷发生率，在本研究中排名前八的分别为多指畸形、耳畸形、先天性心脏病、尿道下裂、脑积水、唇裂、腭裂和马蹄内翻，FA组与无FA组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 FA组与无FA组出生缺陷情况的比较结果Table 2 Comparison of incidences of total and specific birth defects between FA group and non-FA group

2.3 FA增补剂量与出生缺陷的关系

0.4FA组总出生缺陷发生率约为126/万，MV+0.4FA组总出生缺陷发生率约为102/万，MV+0.8FA总出生缺陷发生率约为145/万，三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；针对不同类型的出生缺陷，如多指畸形、耳畸形、先天性心脏病、并指畸形、尿道下裂、脑积水、唇裂、腭裂、马蹄内翻及脚并趾等组间比较差异也无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 不同FA增补剂量与出生缺陷分布的比较结果[n(%)]Table 3 The correlations of different FA supplementation dosages with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

2.4 FA增补时间与出生缺陷的关系

早孕期(孕3个月内)补充组与全孕期补充组总出生缺陷发生率及具体类型出生缺陷发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 不同FA增补时间与出生缺陷分布的比较结果[n(%)]Table 4 The correlation of different FA supplementation duration with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

3讨论

现有的荟萃分析、随机对照试验、观察性研究和动物实验证据显示，补充FA可有效预防多种出生缺陷，包括NTDs、面部唇腭裂、心脏畸形及肢体缺陷等[4-5]。一般单纯膳食补充FA无法获得足够预防NTDs的剂量，为了预防出生缺陷，美国预防服务特别工作组和WHO建议所有计划妊娠或有可能妊娠的女性每天应补充400～800μg的FA，以减少NTDs(如脊柱裂和无脑畸形等)的风险[2，6]。

3.1增补FA剂型对出生缺陷的影响

目前，市场上已有多种FA增补剂，涉及不同的成份和剂量，包括强化FA的食物、含有FA的复合维生素和单纯FA增补剂等。针对目前常用的FA增补剂，本研究在江苏省内进行了一项区域性的横断面研究，结果显示总出生缺陷发生率为1.37%，低于全国水平5.6%[《中国出生缺陷防治报告(2012)》]。本研究中出生缺陷排名前三位的分别是多指畸形、耳畸形及先天性心脏病，由于分娩时胎龄≥28周，一些重大的畸形不能存活至该孕周，也可能与江苏地区经济水平较高、人群营养水平较好，且政府有效贯彻实施“FA增补项目”、大众FA增补知晓率及实际补充率(9 634/10 662)较高等因素有关。

3.2增补FA剂量对出生缺陷的影响

FA增补不足的危害已得到许多研究的证实，但对于FA增补的最优剂量目前尚不统一，也存在一些争议。有研究显示，FA的增补与眼、耳、面、颈部缺陷，泌尿系统缺陷及染色体异常的风险均有关，但结果尚不一致。Partearroyo等[7]的研究显示，胎儿期母体过量补充FA的雄性大鼠出现了小脑神经发育的改变。然而，一项基于全国人群的病例对照研究显示，高剂量的FA可能对孤立性尿道下裂有预防作用[8]。患有先天性心脏缺陷的婴儿和儿童经常表现出FA代谢紊乱，如血清中FA水平低下、半胱氨酸水平增高及维生素B12水平低下等[9]。有研究显示，高剂量FA的补充在整个孕期可通过调节同型半胱氨酸浓度减少先兆子痫，通过检测孕妇血中同型半胱氨酸水平可作为个体化补充FA的指标[10]。但一项随机、双盲对照、多中心试验研究显示，妊娠前3个月每天补充4.0mg FA并不能防止高风险孕妇患上先兆子痫[11]。目前没有明确“高剂量”的定义。一项系统性Meta分析显示，在高收入国家，复合维生素可降低小于胎龄儿、神经管缺陷、心血管缺陷、尿道缺陷、肢体缺陷等风险[12]。本研究结果显示，单纯0.4mg FA(0.4FA)组、含0.4mg FA的复合维生素(MV+0.4FA)组、含0.8mg FA的复合维生素(MV+0.8FA)组的总出生缺陷发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。因此，尚有待开展高质量大样本随机对照试验进行研究。

3.3增补FA时间对出生缺陷的影响

目前我国推荐的FA增补时间是自妊娠前3个月至妊娠3个月。然而，实际生活中可能服FA半年以上才妊娠，有时是计划外妊娠，所以补充FA并不都是在推荐的时间范围内。一项基于荷兰北部人群的病例对照研究显示，孕期补充FA增加唇裂，尤其是唇裂/牙槽裂的风险升高[13]。另一项研究显示，补充FA>6个月的孕妇比补充FA≤6个月的孕妇产后抑郁症的患病率低[14]。本研究比较妊娠早期与全孕期增补FA，未发现两组总出生缺陷发生率不同。

3.4小结

尽管本研究纳入了10 662例孕产妇的数据，但由于出生缺陷率本身较低，本研究结果仅得到补充FA对预防出生缺陷的有效性，进一步分析FA剂量及补充时间对出生缺陷预防的有效率，均未得到阳性结果。分析其原因可能与本研究样本量相对较少，而江苏省总出生缺陷发生率低有关。此外，本研究纳入的孕产妇均为孕龄28周以上者，这可能导致遗漏孕28周前因胎儿异常而终止妊娠的相关数据。

综上所述，FA增补可有效降低出生缺陷发生率，但FA剂量(400～800μg)、成份(单纯FA或复合维生素)及补充时间(妊娠早期或全孕期)的不同对出生缺陷预防作用无明显差异。由于本研究的局限性，有待于将来开展大样本、随机、对照的高质量研究，有助于进一步明确最佳的FA增补方案，为制订地区甚至全国的相关专家共识与指南提供依据。