张志刚：沉浸在肠道微生物研究中的科学痴迷者

王 涵

人体内大约有30万亿个细胞，微生物的数量大约为39万亿，它们与所有生命体共生共存，是这个星球真正的主人。自17世纪列文虎克发现微生物以来，再到19世纪中期微生物学科的建立，肠道微生物学研究逐渐成为这门学科的一个重要分支，在各个领域研究中充当着跨界者的角色。无数的科学家们不惜穷尽一生去探寻肠道微生物学中的奥秘，而云南大学研究员张志刚便是其中的一个。从植物学跨界到肠道微生物学，他在这条道路上行进了11个年头，并将这份事业的信仰融入骨血，在祖国西南红土上浇灌出了艳丽的花朵。

阴差阳错，闯入肠道微生物的世界

1998年，19岁的张志刚考入内蒙古农业大学植物保护专业。在好奇心和求知欲的驱动下，不断攀登着科研的学术高峰。大四毕业后，张志刚顺利考入云南农业大学，直接攻博，进入植物病理学专业。从内蒙古到云南，从未离开过家乡的张志刚对于异乡并没有一丝的担心和害怕，他满怀憧憬，期待着收获更多的学科知识。

清秀的昆明，柔软的丽江古城，永恒宁静的香格里拉，悠远的大理……在领略云南之美的同时，张志刚也不忘学习，努力汲取知识。本以为，通过10年积攒的植物学知识可以让他大展拳脚，在植物学领域有所建树，但命运似乎要给这个年轻人多一些历练。2009年，张志刚进入中国科学院昆明动物研究所施鹏研究员团队，在施鹏的大力支持下，从事肠道微生物组研究工作。这对他来说，是一个全新的领域。

孟子曰：“天将降大任于是人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身”，凭借刻苦钻研的精神和孜孜不倦的学习态度，张志刚很快便掌握了肠道微生物研究的基础知识。“尽管我是半路出家，但我发现植物学的知识对于研究肠道微生物组有诸多裨益，它让我的知识领域更加宽广，启迪我以一个全新的角度出发去研究肠道微生物。”张志刚笑着说。

2020年，是张志刚进行肠道微生物组研究的第11个年头了。在这11年里，张志刚以植物学为基石，朝着肠道微生物组领域“开疆扩土”。他由一名助理研究员成长为副研究员再到研究员、博导，工作单位由中国科学院昆明动物研究所变成云南大学。但不变的，是他对七彩云南和肠道微生物组研究发自内心的热爱。

张志刚

近年来，张志刚借助宏基因组学的手段，综合利用多学科交叉的策略，在疾病诊断的微生态理论和技术体系的构建、解析肠道微生物在动物适应性进化过程的作用等方面取得了一系列突出的原创性成果，并在国际上产生了重要的影响。张志刚以（共同）第一作者或（共同）通讯作者发表了SCI论文16篇，其中包括领域内的顶级杂志Current Biology（3篇），Am. J. Gastroenterol.（1篇），ISME J.（1篇）。累计被Nature，Cell，Nature Reviews Microbiology，Nature Microbiology，Nature Medicine， Cell Host & Microbe，PNAS等国际核心SCI刊物引用近800次，其中6篇引用超过70次，单篇最高引数为超过130次，累计影响因子为46.429。此外，这些文章的相关内容已被写入13部教科书中，部分研究成果获得了2019年云南省自然科学奖一等奖（排名第二）。由此，张志刚先后荣获“云南省中青年学术后备人才”“云南省万人计划青年拔尖人才”等荣誉称号，并成为云南生物资源保护与利用国家重点实验室生命与分子科学学科群整合生物学研究组PI。

任重道远，利用肠道微生物治疗人体疾病

肠道微生物被誉为人类的“第二基因组”，同时也是人体内的一个“隐形”器官。目前已有研究表明，肠道菌群可以通过微生物本身直接或代谢产物间接与肠道细胞相互作用，影响人体的免疫、神经、代谢、内分泌等多系统的功能，进而造成各种慢性疾病，如肠道炎症、自闭症、糖尿病等多种疾病都与肠道菌群的紊乱相关。

张志刚在研究人体肠道微生物与疾病发生的关系时，综合应用了经典生态学、进化生物学、网络生物学、基础医学等研究方法和思路，并与中国科学院昆明动物研究所、云南省兄弟医院单位进行合作研究，初步搭建了与疾病诊断相关的微生态理论框架和技术体系。

“我们发现，当人体共生微生物发生移位（translocation）时，会大大增加疾病发生的复杂性和潜在风险。”张志刚介绍说，比如，当口腔唾液链球菌移位到肠道，就会促进肝硬化并发轻型肝性脑病（MHE）的发生。因为口腔唾液链球菌富含尿素酶，能够代谢尿素为胺，致脑中血胺积累，从而诱发MHE。因此该细菌被认为是MHE患者肠道微生态功能修复的重要靶标。又如，胆石症患者的胆道微生物至少70%是与肠道同源的。

“此外，当疾病发生发展到不同阶段时，潜在的先导微生物可能也不相同。”张志刚如数家珍般谈起他的研究发现，“比如在结直肠癌早期阶段，也就是息肉至腺瘤阶段，可能起到诱导突变发生的驱动细菌和抗炎的乘客细菌（抑制驱动细菌）占据优势地位，而稍晚的阶段，良性腺瘤发生癌变后，促炎乘客细菌逐渐代替了驱动细菌并加速了病程。又比如，刚才我们提到的口腔唾液链球菌，在正常健康的人转为肝硬化再到肝硬化并发MHE发病的过程中，它在MHE阶段的优势地位最为明显……”

张志刚近年来关于人体肠道微生物与疾病之间的关系的理论成果十分丰硕。这些成果不仅揭示了人体生命系统的机制与规律，而且还可以帮助解决人类面临的诸多健康疾病问题，为人体健康做出贡献。

相得益彰，肠道微生物趋同动物适应性进化

在自然界中，当环境条件发生变化时，动物会以某些适应性行为及自身内部的调节来适应变化，如向其他地方迁徙、进入冬眠、减少能量消耗等。动物适应性进化的过程实际上就是动物不断提高生存能力的过程。而动物适应性进化涉及动物对高原、洞穴、水质等生活环境的适应，以及对食性转换与特化的适应等各个方面。

研究动物的适应性进化对理解生物的进化机制具有非常重要的意义，特别是针对适应高温、高寒、低氧等极端环境的动物的研究，能对人类进一步利用这些极端环境提供很好的思路和基础。

而在我国，青藏高原是动物生存最极端的环境之一，耗牛等动物在长期适应高原环境的过程中，逐渐形成了耐低氧、耐高寒和耐低热量食物等特性。张志刚发现，与牦牛的能量代谢相关基因、低氧适应相关基因的适应性改变和扩张等基因组的遗传变异相比，其肠道微生物组的遗传多样性更丰富，可塑性更强。从肠道微生物视角出发，探讨哺乳动物高原适应的机制有望实现突破。由此，张志刚与施鹏研究员、龙瑞军教授、赵方庆研究员展开了合作。

“与黄牛、普通绵羊等低海拔近缘物种相比，牦牛、藏绵羊等动物已经很好地适应了高原环境。通过研究牦牛、藏绵羊的胃肠道微生物发现，其结构和功能发生了趋同的进化。这样一方面能够协助宿主产生更多的能量物质，如短链脂肪酸等，另一方面释放更少的甲烷，而甲烷是瘤胃发酵的副产物。由此表明，肠道微生物稳态的适应性改变也是同域哺乳动物适应进化的新的驱动力。”张志刚说。后来，他与李志鹏研究员展开了进一步的合作。这次他们以梅花鹿为例，以人工驯化条件下摄食玉米秸秆为参照，喂食天然条件下采食的柞树叶（富含单宁）后，梅花鹿体内的瘤胃微生物群落结构和发酵模式发生了适应性改变。在高单宁的极端营养胁迫下，瘤胃微生物，包括细菌、古菌、真菌以及原虫，都做出了快速的响应，由此肠道微生物重塑并维持了与动物宿主的互利共生关系。这对动物本身的健康及对极端环境的适应是极其有利的。

张志刚将其研究成果进行了整理汇总，并以第一作者或共同通讯作者的身份发表了5篇SCI论文。这些发现，夯实了肠道微生物在动物适应进化过程中的作用，也为从瘤胃微生物角度改善或促进反刍动物营养健康提供了重要的参考。2017年10月，由中国生态学会动物生态学专业委员会、中国动物学会兽类学分会、中国野生动物保护协会科技委员会、国际动物学会和四川省动物学会主办的第十三届全国野生动物生态与资源保护学术研讨会召开。张志刚受邀出席并作了题为“Hologenomes and Adaptive Evolution in Animals”的特邀报告。这是对这一研究成果的肯定，更是对张志刚多年付出的回报。

史无前例，在熊蜂物种中发现肠型分化

除了在医疗健康以及生态领域的应用，肠道微生物学在农业生产领域也有着重要的地位。随着农业现代化和集约化的发展，昔日野生授粉昆虫赖以生存的生境被破坏、大量农药的使用、单一作物的大面积种植、各种病原微生物的流行及外来入侵生物的影响等多种因素导致野生授粉昆虫的种群数量锐减，再加上设施农业的飞速发展，劳动力成本的快速上升，无公害食品需求迫切，使得昆虫授粉越来越体现出其重要性。

在我国，熊蜂物种多样性最为丰富，是除蜜蜂之外最为重要的授粉昆虫，对于农业授粉和生物多样性的维持具有重要的作用。张志刚从肠道微生物的视角出发，试图通过破解肠道微生物与熊蜂健康的关系，来充分保护和利用熊蜂物种。

张志刚请来了李继莲研究员和美国科学院院士Nancy A. Moran，调查了迄今为止最多的28个中国野生熊蜂物种肠道菌群的多样性情况。他们发现，熊蜂肠道微生物存在两种保守的生态型，且独立于熊蜂物种的遗传分化和地理分布的差异。一种生态型是由Gilliamella和Snodgrassella菌群组成，这两类菌群在蜜蜂中也存在，属于健康授粉昆虫稳定的微生态类型；另一种生态型主要是由环境性菌群组成，且含有一些条件致病菌，如哈夫尼菌属（Hafnia）和沙雷氏菌属（Serratia），几乎占到我国野生熊蜂群体的50%的比例。这是继在人类、大猩猩等哺乳动物身体内发现肠道微生物存在特定生态型后，首次在传粉昆虫熊蜂上发现。这一突破性的发现，让三位专家惊喜不已，他们选取了不同生殖生理状态下的蜂王，试图比较其肠道菌群总的含量及多样性和构成。“在未交配和产卵蜂王中，肠道菌群较为相似，主要优势菌为Gilliamella、Snodgrassella和Lactobacillus，但Bifidobacterium则只在产卵蜂王中含量相对较高，而在交配蜂王的肠道中优势菌属则为Bacillus、Lactococcus和Pseudomonas。”

肠道微生物整合生物学实验室全体成员

该研究首次阐明了熊蜂蜂王的重要生命阶段的肠道菌群及优势菌群的变化与其生殖健康的关系，有助于人们了解蜂王生理、行为及生存环境的变化与其相关微生物类群之间可能存在的联系，为进一步研究蜂王肠道优势菌在不同生殖状态下的功能奠定了基础，同时也提示了肠道菌群可能介导了蜂王的生殖健康。

张志刚的研究深刻地表明了肠型在野生动物健康监测方面意义重大。后期Nancy A. Moran等人证实了抗生素诱导下部分条件致病菌转换成致病菌，说明过度使用抗生素或农药对授粉昆虫健康威胁极大，这为我国野生熊蜂物种的保护敲响了警钟。

春种秋收，耕耘不辍。谈及2020年主要开展的工作，张志刚介绍，课题组正在围绕几个不同的问题开展研究：一是高原微生物多样性保护和可持续利用问题，二是动物肠道微生物组与动物高原低氧适应问题。目前都已取得阶段性成果。

回首科研路，除了那些熠熠生辉的科研成果，张志刚更感怀的是帮助过他的亲朋师友们。在中国科学院昆明动物研究所，正是因为施鹏研究员曾给予他的鼎力支持，才让他在肠道微生物的研究中不断取得突破、收获成长，两人也在工作中建立了深厚的友谊。在云南大学，云南生物资源保护和利用国家重点实验室主任张克勤也是这样不遗余力地给他支持、给他鼓励，让他在云南大学掀开了事业发展新的篇章，取得了新的突破。

自助者天助之。怀着对过去的感恩，对于未来，张志刚信心满满：“近年来，随着科技的发展，我们的科研条件越来越好，这给我们的研究发现提供了极大的便利。不驰于空想、不骛于虚声，科学研究没有捷径，唯有踏踏实实，一步一个脚印地向前走，才能有所收获。相信未来，胃肠道微生物宏基因组学研究的内涵和定义将由我们自己来界定。”