中药联合四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡临床疗效和安全性的Meta分析

张 恬 陈 越 汤意远 孙克伟

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410208

幽门螺杆菌(Hp)感染是影响人类最常见的慢性细菌感染之一[1]。消化性溃疡是常见的消化系统疾患，多引起规律性上腹部疼痛、恶心呕吐、纳差等症状，常常影响着人们的生活质量，且有出血、癌变等风险。Hp感染是消化性溃疡主要病因，不管溃疡是否活动和是否有并发症史，均应该检测和根除Hp[2]。目前，针对于Hp阳性的消化性溃疡最主要的治疗为四联疗法。但随着Hp对抗生素耐药性的增加以及不良反应的发生，联合中医药治疗的研究日益受到关注。本文旨在通过采用Revman5.3进行Meta分析对文献进行全面分析，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①临床诊断为Hp阳性消化性溃疡，溃疡分期、大小、数目不限。②患者年龄、性别、病程均不限。③对照组采用四联疗法(质子泵抑制剂+两种抗生素+铋剂，一线疗法，不包括序贯疗法)；观察组采用中药+四联疗法，包括汤剂、中成药，给药剂量、时间、疗程等不限，治疗疗程为2-8周。④结局指标包括临床总疗效率、Hp根除率、随访半年Hp复发率、不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 ①非中、英文文献。②研究内容不同时包括对照组与实验组结局指标的比较。③研究数据存疑、不全的文章。④综述、动物试验、个案、会议文献或临床报道。⑤结局指标不明确的文献。⑥重复发表的文章。⑦排除合并其他消化系统疾病。

1.2 检索策略 使用计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)等数据库，检索时间为建库至2019年9月，由2名评价员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。中文检索主题词为“中药”、“中医”“中西医结合”“幽门螺杆菌”、“消化性溃疡”、“四联疗法”，英文检索主题词为“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“Integrated Traditional Chinese and Western Medicine”“Helicobacter pylori”“Peptic ulcer”“Quadruple therapy”。

1.3 质量评价与资料提取

1.3.1 偏倚风险评价 由2位研究员分别根据Cochrane协作网提供的系统评价员手册5.1.0独立进行偏倚风险评估[3]。

1.3.2 资料提取 由2名评价员独立筛选文献，根据纳入标准与排除标准，根据题目与摘要对检索的文献进行初步筛选，交叉核对，对于有分歧的文章由2人商讨后解决。提取的资料包括第一作者、发表年份、样本量、男女比例、平均年龄、干预措施、疗程、结局指标。

1.4 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Review Manager5.3统计软件进行数据统计分析。采用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)作为效应分析统计量。首先进行异质性分析，若各研究间无统计学异质性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效应模型合并效应量分析；反之，则采用随机效应模型合并效应量分析。随之进行敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究概况

2.1.1 文献筛选流程 通过检索各种数据库，初步筛选出296篇文献，全部为中文文献。经2名研究员独立研究后最终纳入15篇文献[4-18]。流程图及结果见图1。

2.1.2 纳入研究基本特征 纳入研究全部为中文文献，总共纳入15篇随机对照研究的文献，共1365例患者，其中对照组678例，观察组687例。详见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.2 方法学质量评价 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，纳入的15项研究中13项研究均采用随机分组，3项[12,14,15]研究按治疗方式分组。见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总疗效率 共10项[4,6,8,10-14,17,18]研究对临床总疗效率进行了报道，固定效应模型Meta分析结果显示，在治疗Hp阳性消化性溃疡的临床总有效率方面，观察组明显优于对照组，差距有统计学意义[OR=5.59，95%CI(3.39～9.21)，P<0.01]。见图4。

2.3.2 Hp根除率 共12项[4-9,12,14-18]研究对治疗后Hp根除率进行了报道，固定效应模型Meta分析结果显示，在治疗Hp阳性消化性溃疡的Hp根除率方面，观察组明显优于对照组，差距有统计学意义[OR=3.80，95%CI(2.64～5.45)，P<0.01]。见图5。

2.3.3 随访半年Hp复发率 共5项[5,8,11,14,15]研究对随访半年Hp复发率进行了报道，固定效应模型Meta分析结果显示，在治疗Hp阳性消化性溃疡的随访半年Hp复发率方面，观察的复发率明显低于对照组，差距有统计学意义[OR=0.14，95%CI(0.07～0.29)，P<0.01]。见图6。

2.3.4 不良反应发生率 共6项[6,9,11,12,16,17]研究对不良反应发生率进行了报道，固定效应模型Meta分析结果显示，在治疗Hp阳性消化性溃疡的不良反应发生率方面，观察组的不良反应发生率明显低于对照组，差距有统计学意义[OR=0.24，95%CI(0.13～0.42)，P<0.01]。见图7。

2.3.5 发表偏倚 以纳入研究中对Hp根除率影响绘制漏斗图，见图8，结果显示，纳入的研究呈对称分布，提示无明显发表偏倚，可认为纳入研究存在发表偏倚的可能性小。

2.3.5 敏感性分析 通过对各项结局指标的比较研究，逐一剔除某研究重新进行Meta分析，与未剔除前进行比较结果无较大变化，表明敏感性性低，分析结果较为稳定可靠。

3 讨论

3.1 证据完整性与局限性 本研究共纳入15个RCT，均明确指出以中药治疗Hp阳性消化性溃疡，符合纳入标准。其中，3篇文献采用不同治疗方式分组，2篇文献虽提及随机分组，但未注明具体方法，所有文献均未提及盲法及分配隐藏因此存在高度选择性和实施偏倚性。纳入的15个RCT研究其中2项研究部分结局指标存在失访病历，未描述数据缺失原因，故可能存在数据偏倚，所有研究无选择性报告结果，因此选择性报告偏倚可能性小。本研究纳入文献数量少，质量不高，且使用的具体方药不一，纳入病例病情轻重不一，治疗方法及疗程亦不相同，因此在不同程度上影响了meta分析的客观性及准确性。希望以后可有更多严格依照循证医学临床研究方法学要求，进一步完善随机分配、盲法、分配隐藏等工作，从而有更多的高质量的临床研究试验指导临床。

3.2 临床意义 Meta分析表明，通过中药联合四联疗法治疗Hp阳性消化性溃疡在临床总疗效方面、Hp根除方面均优于单用四联疗法，且随访半年后Hp复发率及不良反应发生率低于对照组，提示中药在治疗Hp阳性消化性溃疡有一定作用。对于单纯的西药治疗消化性溃疡具有复发率高、不良反应明显的特点，而中医药治疗可从整体出发，多靶点、多层次，具有诸多优点。