益生菌补充剂对饮食控制型妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

张新艳，付 超，安 琦，白 军，贾立周

0 引 言

妊娠期间母体胰岛素抵抗增加，在妊娠第24～28周达到高峰，再加上β细胞功能不足，容易导致妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)。孕妇血糖过高会导致不良妊娠后果，包括先兆子痫、计划外剖宫产、巨大儿、产伤和新生儿低血糖[1-2]。研究表明，理想的血糖控制可以减少母亲、胎儿和新生儿的并发症[3]。饮食控制型GDM孕妇指通过饮食和锻炼控制血糖水平，使得孕妇的空腹血糖小于92 mg/dL，但约有11%的GDM患者仅靠饮食和运动无法充分控制血糖水平，需要进行药物治疗[4]。

益生菌被定义为对宿主的健康有益的活着的微生物，大部分存在于酸奶、发酵食品和胶囊补品等食物中。一般认为，孕妇和胎儿摄入益生菌是安全的，有助于平衡和增加消化道中有益微生物的丰度[5]。最近几项研究已经显示了不同组成和治疗时间的益生菌补充剂对GDM孕妇血糖控制的良好效果[6-8]。然而，益生菌对饮食控制型GDM孕妇的研究报道较少。本研究旨在评价益生菌补充剂对饮食控制型GDM孕妇胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取巴彦淖尔市医院产科2018年2月至12月122例能通过饮食和运动控制血糖小于92 mg/dL的饮食控制型GDM孕妇。采用随机数字表法分为：益生菌组(含有双歧杆菌和乳酸杆菌的益生菌补充剂)和安慰剂组(安慰剂胶囊)，每组61例。纳入标准：孕妇在妊娠早中期的第一次产前检查时空腹血糖≥92 mg/dL，或妊娠24～28周使用75 g口服葡萄糖耐量试验异常(空腹血糖≥92 mg/dL、1 h≥180 mg/dL、2 h≥153 mg/dL)；单胎妊娠；母亲年龄在18～45岁；妊娠中期超声扫描和/或有创产前诊断胎儿或染色体正常；研究期间通过饮食和运动控制空腹血糖<92 mg/dL；孕妇无免疫缺陷、高血压、妊娠前糖尿病、肾病、肝病等慢性病史。排除标准：入组前2周内食用益生菌食品，如酸奶、发酵食品、豆瓣酱等；入组前4周内接触抗生素。本研究获得医院伦理审查委员会的批准(批准号：BAH2017146)，患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标包括年龄、身高(在第一次产检时测量)、BMI、孕前体重、近亲亲属糖尿病家族史。根据3d的日常活动分为：低强度、中等强度和高强度。低强度活动为做家务，如做饭、缝纫和在电脑前工作。中等强度活动为需要适量运动的工作，如打扫。高强度的体力活动为有规律的有氧运动，如跑步、骑自行车或游泳。

1.3 干预措施益生菌组、安慰剂组分别每天早餐后服用2粒含有益生菌(双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊，晋城海斯制药有限公司)、安慰剂的胶囊，连续4周。避免食用含益生菌的食物和补充剂，以尽量减少与其他益生菌的混淆。受试孕妇每2周在产前保健门诊进行一次标准产前检查，监测治疗的依从性和不良反应，并每周进行电话随访。所有受试孕妇接受研究人员关于饮食控制和生活方式改变的指导。2周后受试孕妇填写连续3 d的24 h饮食回忆问卷，并将其作为研究期间参与者的代表性饮食，分析每日摄入的热量和消耗的碳水化合物、脂肪和蛋白质。如果出现下列情况之一，受试者将停止研究：①干预期间使用抗生素或免疫抑制剂；②出现益生菌的严重不良反应，如腹泻、恶心、呕吐或败血症；③需要胰岛素治疗。最终益生菌组1例孕妇在研究期间使用抗生素而退出研究。

1.4 结果评估主要评估指标为干预期间益生菌组和安慰剂组之间代谢参数变化的平均值差异，包括空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)，HOMA-IR计算公式如下：

HOMA-IR=空腹胰岛素(U/mL)× 空腹血糖(mmol/L)/ 22.5

研究期间母亲体重增加的平均差异为次要评估指标。

2 结 果

2.1 孕妇的基本资料比较益生菌组和安慰剂组的年龄、孕前BMI、体重、空腹血糖、空腹血胰岛素等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 孕妇的葡萄糖代谢参数变化益生菌组干预后空腹血糖增加量[(0.59±6.42)mg/dL]、空腹血浆胰岛素水平增加量[(1.14±1.95)mIU/mL]、HOMA-IR增加量(0.27±0.45)显著低于安慰剂组[(4.78±7.47 mg/dL)、(3.86±1.82)mIU/mL、(0.86±0.59)]，差异有统计学意义(P<0.05)。2组饮食构成及摄入量差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表 1 饮食控制型 GDM孕妇的基线资料

Table 1 Baseline characteristics of the participants

变量安慰剂组(n=61)益生菌组(n=60)P值年龄(x±s,岁)26.29±5.6327.84±4.460.296孕前BMI(x±s,kg/m2)22.14±3.2922.85±3.730.874体重(x±s,kg)61.69±9.8262.74±10.650.649空腹血糖(x±s,mg/dL)82.97±8.4283.84±7.350.713空腹血胰岛素(x±s,mIU/mL)7.62±4.387.74±3.990.965HOMA-IR(x±s)1.57±1.131.73±1.020.927体力活动水平[n(%)]0.324 轻度48(78.69)49(81.67) 中度13(21.31)11(18.33) 重度0(0.00)0(0.00)胎产次(头胎/非头胎,n)24/3721/390.173近亲亲属有糖尿病病史[n(%)]15(24.59)13(21.67)0.366受教育程度[n(%)]0.398 本科以下43(70.49)41(68.33) 本科及以上18(29.51)19(31.67)

指标安慰剂组(n=61)益生菌组(n=60)P值空腹血糖(mg/dL)0.032 干预前82.97±8.4283.84±7.35 干预后87.65±8.8384.91±7.08空腹血胰岛素(mIU/mL)0.012 干预前7.62±4.387.74±3.99 干预后11.61±4.138.83±5.28HOMA-IR0.017 干预前1.57±1.131.73±1.02 干预后2.41±1.361.96±0.98体重(kg)0.832 干预前61.69±9.8262.74±10.65 干预后63.44±10.5164.49±11.23热量摄入(kcal)2263.65±278.412254.48±263.720.758碳水化合物(g)313.87±31.09316.24±34.370.774脂肪(g)79.52±14.8778.63±13.790.795蛋白质(g)88.16±13.5286.42±14.070.534食用纤维(g)12.83±5.2411.35±3.940.243

2.3 患者的妊娠结果对比益生菌组和安慰剂组孕妇妊娠期间体重总增重、新生儿出生体重及新生儿低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 饮食控制型GDM孕妇的妊娠结果差异

Table 3 Pregnancy outcomes of the participants

变量安慰剂组(n=61)益生菌组(n=60)P值孕妇总增重(x±s,kg)10.86±4.1711.54±4.810.337新生儿出生体重(x±s,g)3285.27±396.453236.74±379.280.628新生儿低血糖[n(%)]13(21.31)10(16.67)0.416

3 讨 论

本研究中，GDM孕妇在妊娠中晚期补充益生菌4周，空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR代谢变化得到改善。安慰剂组和益生菌组孕妇在热量、碳水化合物、脂肪、蛋白质、纤维摄入或体重增加方面没有显著差异。此外，参与者对益生菌显示出良好的耐受性，安全性较高。这些结果证明了益生菌对GDM孕妇葡萄糖代谢的有益作用。

怀孕期间孕妇的胰岛素抵抗会增加，特别是在妊娠后期。本研究结果与此一致，安慰剂组在孕妇的研究期间空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR升高。本研究中，与安慰剂相比，补充益生菌可显著减少胰岛素抵抗的增加，减小空腹血糖和胰岛素水平的提高。Dolatkhah等[8]发现GDM孕妇服用益生菌补充剂(嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌)8周后空腹血糖水平显著下降。另一项研究显示，益生菌治疗也可导致空腹血糖显著下降[10]。但并不是所有的研究都证明了益生菌对空腹血糖水平的影响，可能是因为饮食控制型GDM孕妇的高血糖相对较轻，已经在正常范围内，益生菌不能进一步降低血糖水平[11]。

由于2组孕妇的饮食摄入，包括热量、营养素和纤维的摄入，以及体重的增加是相当的，代谢参数的改善可能涉及其他机制途径。益生菌改善葡萄糖代谢的潜在机制包括减少氧化应激和炎症，降低肠道通透性，增加肠促胰岛素的分泌等。氧化应激可能是多种妊娠相关疾病的促发因素，同时还与胰岛素抵抗有关[12]。益生菌的代谢活动可清除氧化性化合物或阻止其生成进入肠道，还可通过合成生物活性肽、提高抗氧化酶活性、重建肠道菌群等方式发挥抗氧化作用[13]。C反应蛋白(CRP)作为一种炎症标志物，被发现与糖尿病及胰岛素抵抗紧密相关[14]。益生菌产生的短链脂肪酸可抑制肝脏中CRP酶的合成，降低血清CRP水平[15]。相关研究证实，补充益生菌可导致血清CRP显著降低，同时空腹血糖水平降低[7]。益生菌还被证明可以增加肠上皮内黏附蛋白的表达，降低肠道通透性，减少肠道内细菌成分(如脂多糖)的吸收，从而降低内毒素循环水平，减少全身性炎症和氧化应激，有助于减少胰岛素抵抗[16]。益生菌能促进丁酸盐的生成和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的分泌，前者可提高胰岛素的敏感性，而后者是一种延缓胃排空、改善血糖水平的促胰岛素分泌激素，其受体激动剂被广泛用作抗糖尿病药物[17]。此外，益生菌还可下调饥饿诱导表达的脂肪因子基因，导致脂肪细胞内甘油三酸酯沉积增加，并抑制腺苷单磷酸活化蛋白激酶的释放，进而增加葡萄糖的摄取和胰岛素的分泌[18-19]。本研究中使用的益生菌可能通过上述途径对葡萄糖代谢产生有益的影响。

本研究中受试者的GDM仅通过饮食来控制，因为她们的空腹血糖值相对接近正常范围。然而，干预前后益生菌组和安慰剂组空腹血糖水平的平均差异仍然具有临床意义。由多个国家参与的高血糖与妊娠不良结局研究结果表明，空腹血糖水平>75 mg/dL的孕妇血糖每增加4 mg/dL，巨大儿和初级剖宫产的风险递增[20]。Laitinen等[21]发现，在妊娠前三个月补充益生菌并进行饮食咨询对葡萄糖和胰岛素水平以及HOMA-IR产生了积极影响，并持续到产后12个月后。

综上所述，本研究结果显示在妊娠中晚期饮食控制型GDM孕妇中，4周的益生菌补充剂对空腹血糖水平和胰岛素抵抗产生有益影响，且没有不良影响。结果提示益生菌补充剂可作为GDM患者血糖控制的辅助治疗手段。