低密度脂蛋白-胆固醇达标的冠心病患者脂蛋白(a)水平与冠脉病变复杂程度的相关性研究

孙舒，刘玉洁，张颖

（1.天津医科大学总医院健康管理中心，天津300052；2.天津医科大学胸科临床学院，天津300350；3.天津市胸科医院心内四科，天津300350）

在当今老龄化社会中，冠心病（coronary heart disease，CHD）已成为全球死亡的主要原因，低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高是CHD 的主要危险因素，已在临床诊疗工作中作为主要脂质干预靶点[1]。他汀类药物是治疗CHD 的基石，2019 年《血脂异常基层诊疗指南》[2]中指出临床上诊断为CHD 患者，属于极高危人群，并且把LDL-C＜1.8 mmol/L 作为CHD 患者降脂治疗目标值，然而LDL-C 已达标人群中心血管事件发生率仍然不低，为了寻找LDL-C之外的干预靶点成为临床关注热点。近年来，升高的脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]与心血管事件发生风险受到关注[3]。SYNTAX 评分是血管造影中最常用的分级工具，用于评估冠脉病变复杂程度[4]。本文旨在LDL-C 已达标的CHD 患者中分析Lp（a）水平与SYNTAX 评分的关系，探讨Lp（a）水平与冠脉病变复杂程度的相关性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选2017 年9 月-2019 年6 月在天津市胸科医院心内科住院查空腹血生化检验LDL-C 均已达标（＜1.8 mmol/L）并且行冠状动脉造影检查确诊为CHD 的212 例患者，其中男性160 例，女性52 例，年龄33～80 岁（63.70±9.89 岁）。入选标准: 经冠状动脉造影检查至少有一支主要血管内径狭窄≥50%且LDL-C 达标患者，所有受试者均自愿参与研究，并被告知研究安全性、研究目的等相关事项，签署知情同意书。排除标准：（1）急性心肌梗塞、原发或继发心肌病、心瓣膜病及心功能不全。（2）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG）病史者。（3）肝肾功能不全、肿瘤及免疫系统相关疾病者。（4）既往脑卒中史。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 收集患者年龄、身高、体质量、吸烟史、家族史、高血压病史、糖尿病史等基本资料，计算体质量指数（BMI），空腹采集静脉血，测定低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、载脂蛋白A1/B（ApoA1/B）、极低密度脂蛋白（VLDL）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、Lp（a）等临床检测指标，采用彩色多普勒超声诊断仪检测患者左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDd）和左心室射血分数（LVEF）。

1.2.2 研究对象分组

1.2.2.1 根据SYNTAX 评分分组：SYNTAX 评分是评估冠脉病变复杂程度的一种方法，通过SYNTAX官方网站所下载的SYNTAX 评分计算器（2.28 版本），经患者冠脉造影结果计算得出SYNTAX 评分，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》[5]指出，根据SYNTAX 评分治定患者心肌血运重建治疗策略，对于SYNTAX 评分（0～22 分）的患者PCI（percutaneous coronary intervention，PCI）为Ⅰ类推荐、B 级证据，SYNTAX 评分（≥23 分）的患者CABG（coronary artery bypass grafting，CABG）为Ⅰ类推荐、B 级证据，故本研究采取SYNTAX 评分对冠脉病变复杂程度进行分组：低危组（0～22 分）和中高危组（≥23 分）。

1.2.2.2 根据Lp（a）水平分组绘制ROC 曲线: 通过曲线下面积（AUC）评估Lp（a）对冠脉病变复杂程度的预测价值，以约登指数确定最佳临界值，根据最佳临界值将Lp（a）水平分为低水平组和高水平组。

1.3 统计学方法 统计软件包SPSS19.0 用于统计分析，呈正态分布的计量资料以(±s 表示，计数资料以例数（百分比）表示，组间差异分别采用t检验和χ2检验，呈偏态分布的计量资料以中位数和四分位数M（P25，P75）表示，组间差异采用非参数检验，采用Pearson分析变量间相关性，绘制ROC 曲线评估LDL-C 达标CHD 患者LP（a）对冠脉病变复杂程度的预测价值，采用多因素Logistic回归分析LDL-C达标CHD 患者冠脉病变复杂程度的独立危险因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 中高危组Lp（a）水平高于低危组28.55（13.98，52.00）nmol/Lvs.13.55（8.10，33.60）nmol/L，差异有统计学意义（P＜0.01）；同时发现年龄、高血压、糖尿病、HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LAD、LVEDd、LVEF 差异均有统计学意义（均P＜0．05）；各组性别、BMI、吸烟史、家族史、TC、TG、LDL-C、ApoB、non-HDL-C、VLDL 差异无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

2.2Pearson相关分析 Lp（a）水平与SYNTAX 评分呈正相关（r=0.235，P＜0.01）；同时发现患者HDL-C、ApoA、ApoA1/B 与SYNTAX 评分均有相关性（均P＜0.05），TC、TG、LDL-C、ApoB、VLDL、non-HDL-C与SYNTAX 评分均无相关性（均P＞0.05）（表2）。

2.3 ROC 曲线 LDL-C 达标CHD 患者Lp（a）预测冠脉病变复杂程度的曲线下面积（AUC）为0.653（95%CI：0.580～0.727，P＜0.01），最佳临界值为12.70 nmol/L，灵敏度为78.7%，特异度为49%（图1）。

2.4Logistic回归分析 将表1 中有统计学差异的指标作为自变量[Lp（a）按照分类变量纳入:变量赋值0=低水平组、1=高水平组]，将冠状动脉病变复杂程度作为因变量（变量赋值0=低危组、1=中高危组），进行多因素Logistic回归分析，结果显示LDL-C 达标CHD 患者Lp（a）是冠脉病变复杂程度的独立危险因素，高水平Lp（a）患者冠脉病变复杂程度高于低水平Lp（a）患者（OR=2.734，95CI：1.358～5.504，P＜0.01），同时发现年龄、高血压、糖尿病、HDL-C、LVEF 是冠脉病变复杂程度的独立影响因素（表3）。

表1 两组患者临床基线资料比较[(±s，M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical baseline information between the two groups[(±s，M（P25，P75）]

注：BMI：体重指数；TC:总胆固醇；TG：甘油三酰；LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇；ApoA：载脂蛋白A；ApoB：载脂蛋白B；ApoA1/B：载脂蛋白A1/B；VLDL：极低密度脂蛋白；non-HDL-C：非高密度脂蛋白-胆固醇；LAD：左心房内径；LVEDd：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；Lp（a）：脂蛋白（a）

指标 低危组(n=104) 中高危组(n=108) P性别/（男/女） 74/30 86/22 0.152年龄/岁 61.84±9.97 65.50±9.52 0.007 BMI/（kg/m2） 25.81±2.86 25.84±4.28 0.947吸烟史/% 59（47.6） 65（52.4） 0.610家族史/% 19（18.3） 20（18.5） 0.963高血压/% 67（64.4） 87（80.6） 0.008糖尿病/% 31（29.8） 54（50.0） 0.003 TC/（mmol/L） 2.90±0.69 2.89±0.61 0.903 TG/（mmol/L） 1.76±2.00 1.78±1.66 0.952 LDL-C/（mmol/L） 1.47±0.27 1.48±0.27 0.950 HDL-C/（mmol/L） 1.00±0.26 0.92±0.27 0.030 ApoA/（g/L） 1.19±0.21 1.13±0.21 0.032 ApoB/（g/L） 0.61±0.13 0.64±0.16 0.052 ApoA1/B 2.06±0.64 1.82±0.51 0.003 VLDL/（mmol/L） 0.44±0.72 0.48±0.60 0.719 non-HDL-C/（mmol/L） 1.91±0.71 1.97±0.64 0.467 LAD/mm 36.89±3.64 38.23±4.42 0.017 LVEDd/mm 51.26±4.17 52.81±5.06 0.016 LVEF/% 59.90±6.01 54.46±9.57 0.000 Lp（a）/（nmol/L） 13.55（8.10，33.60） 28.55（13.98，52.00）0.000

表3 冠脉病变复杂程度影响因素的多因素Logistic 回归分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on coronary anatomical complexity

3 讨论

降低LDL-C 水平可降低CHD 患者不良心血管事件的风险，但是药物试验荟萃分析表明[6]，他汀类药物强化治疗后LDL-C 水平达标者仍存在心血管残余风险，因此仅考虑LDL-C 水平并不能全面预测心血管事件风险，还需要其他血脂参数来预测补充。

SYNTAX 评分系统综合了冠状动脉病变复杂程度（狭窄或闭塞）解剖结构、支配心肌供血的重要性、病变特征、分叉病变和完全闭塞病变等特点，SYNTAX 评分越高，冠脉病变越复杂，是不良心血管事件的独立预测因子[7]。

Lp（a）最早由Berg 于1963 年发现，是一种修饰的LDL 颗粒，拥有LDL 相似的化学结构，由含LDL 成分的载脂蛋白B100（apolipoprotein B100，ApoB100）和载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）（a）共价结合而成，Apo（a）是Lp（a）的独特蛋白组分，其很多功能几乎都与Apo（a）有关，Apo（a）不含脂质结构或转运脂质，而是具有亲水性并和富含赖氨酸的血管内皮结合，同时与纤溶酶原（plasminogen，PLG）结构高度同源并与其竞争占位[8]。Lp（a）水平受家族遗传影响，Nordestgaard 等[9]报道在哥本哈根一般人口研究中，发现其他脂蛋白的浓度通常受生活方式和生理因素的影响，而Lp（a）水平在整个生命过程中保持相对稳定，几乎不受年龄、性别、吸烟、饮食、环境及脂代谢等因素的影响，间接表明Lp（a）水平高低主要由遗传因素决定。

本研究结果显示：中高危组年龄、高血压比例、糖尿病比例、LAD、LVEDd、Lp（a）水平均高于低危组，HDL-C、ApoA、ApoA1/B、LVEF 均低于低危组，差异有统计学意义（均P＜0.05），提示年龄、高血压、糖尿病、LAD、LVEDd、Lp（a）、HDL-C、ApoA、ApoA1/B 及LVEF 是LDL-C 达标CHD 患者冠脉病变复杂程度的影响因素，进一步多因素Logistic回归分析结果显示年龄、高血压、糖尿病、Lp（a）、HDL-C 及LVEF 是LDL-C 达标CHD 患者冠脉病变复杂程度的独立影响因素，其中LP（a）对冠脉病变复杂程度的影响不亚于传统危险因素。多项研究指出[10]，LDL-C＜1.8 mmol/L 的患者，高水平Lp（a）仍与CHD 进展有关。人类遗传学研究指出[11]，高水平Lp（a）可以促进动脉粥样硬化及血栓形成，与心血管事件风险因果关联。本研究结果显示中高危组Lp（a）水平高于低危组[28.55（13.98，52.00）nmol/Lvs.13.55（8.10，33.60）nmol/L（P＜0.01）]，Pearson相关分析显示Lp（a）水平与SYNTAX 评分呈正相关（r=0.235，P＜0.01），表明LDL-C 达标CHD 患者，Lp（a）水平与冠脉病变复杂程度呈正相关，Lp（a）水平越高，冠脉病变越复杂，与既往研究结果相符。AIM-HIGH 研究在3 196 名参与者中，试验前先给予他汀类药物治疗，然后随机给予安慰剂和ERN（延长释放烟酸），评估1 年后Lp（a）水平与心血管事件的发展，结果1 年后随访中发现Lp（a）水平每升高1 个标准差，心血管事件风险增加21%，危险比分别为（HR=1.21，P=0.017）和（HR=1.18，P=0.028），表明尽管通过他汀类药物治疗LDL-C 达到目标水平，高水平Lp（a）患者心血管事件风险仍然高于低水平Lp（a）患者，认为心血管事件风险部分来自高水平Lp（a）[12]。本研究ROC 曲线显示，Lp（a）预测冠脉病变复杂程度的ROC 曲线下面积（AUC）为0.653（P＜0.01），提示LDL-C 达标CHD 患者Lp（a）对冠脉病变复杂程度具有一定的预测价值，多因素Logistic回归分析显示高水平Lp（a）患者冠脉病变复杂程度高于低水平Lp（a）患者（OR=2.734，P＜0.01），与既往研究结果相符。机制可能是多方面的：（1）Lp（a）定量携带LDL 颗粒进入血管壁后氧化，产生高度免疫原性和促炎性氧化的LDL，在等摩尔基础上，Lp（a）比LDL 更具有致动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）作用，因为它不仅含有LDL 的所有致AS 成分，还包含Apo（a），Lp（a）中氧化磷脂与Apo（a）共价结合引发多种炎症通路，通过多种机制促进炎症和AS 作用。（2）Apo（a）与PLG 结构高度同源性并与其竞争占位，干扰及抑制PLG的活性，降低纤维蛋白的溶解作用，从而导致体内血栓的形成，因此，Lp（a）具有促进AS 和血栓形成的双重作用。（3）Lp（a）还涉及血小板聚集，诱导粘附分子的表达，通过内皮细胞和驻留平滑肌细胞的增殖和迁移能力的改变，氧化修饰和泡沫细胞的形成来改变血管重塑[10，13-14]。

最近的报告表明他汀类药物降低LDL-C 的同时倾向于升高Lp（a）水平10%至20%[10]。Yeang等[15]通过对3 896 例患者进行分析，给予他汀类药物治疗前后对比Lp（a）水平，平均患者Lp（a）水平增加11%，这可能进一步导致心血管事件风险。Emdin 等[16]报道，Lp（a）水平每降低1 个标准差，心血管事件风险降低29%。由此推断降低Lp（a）的有效药物可能会对CHD 患者带来潜在的临床益处，目前降低Lp（a）的药物包括烟酸、反义寡核苷酸和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin-9 抑制剂，但这些药物功效不佳，均未批准用于临床诊治，并且与其他脂蛋白不同，Lp（a）几乎不能通过饮食及生活方式的调节而降低，因此还需要进一步探索研究降低Lp（a）的新兴药物。

综上所述，对于LDL-C 达标CHD 患者，应该对Lp（a）水平引起足够的重视，Lp（a）水平升高是CHD的独立危险因素，为了扩大临床诊治降低心血管事件发病风险，Lp（a）可作为血脂干预治疗的新靶点。针对高水平Lp（a）合并CHD 的新兴药物正在临床研发中，期待这些药物能够提供重要的临床诊治价值。本研究为单中心回顾性研究，还存在一定的不足之处，未对患者进行随访观察，同时纳入样本量少，组间病例数不均，难免对研究结果产生偏倚，因此需要大样本的队列研究进一步证实。