特利加压素联合腹水浓缩回输术治疗肝硬化并发顽固性腹水患者临床研究

陈照林，董 静，宋海燕，刘 波，张骏飞

腹水是指病理状态下腹腔内液体量增加超过200 mL，是失代偿期肝硬化常见的并发症。研究显示肝硬化腹水患者1 a病死率为15%。然而，约15%肝硬化腹水患者对利尿剂无应答而发展为顽固性腹水，预后更差，1 a病死率高达60%[1,2]。目前，临床上常以腹腔穿刺置管放腹水或采取腹水浓缩回输术姑息性治疗肝硬化并发顽固性腹水，以减轻患者症状和痛苦。但腹腔穿刺放腹水会引起白蛋白和电解质的大量丢失，可能诱发肝性脑病，而腹水浓缩回输术为有创操作，频繁穿刺不仅增加感染的风险，而且给患者带来心理的创伤。特利加压素为一种血管加压素衍生物，可在体内经过代谢产生赖氨酸加压素，作用于血管平滑肌，以降低肝门静脉压力，从而减少腹水的生成[3]。本研究采用特利加压素联合腹水浓缩回输术治疗肝硬化并发顽固性腹水患者，疗效较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年5月～2019年10月解放军联勤保障部队第901医院感染病科诊治的肝硬化并发顽固性腹水患者54例，男性32例，女性22例；年龄为39～65(46.8±7.5)岁。诊断依据2014年发布的肝硬化并发顽固性腹水的诊断标准[4]：(1)强化利尿剂使用1周以上或大量放腹水2周，无治疗应答反应；(2)出现利尿药物相关的严重并发症或不良反应。其中乙型肝炎肝硬化34例，丙型肝炎肝硬化5例，酒精性肝硬化15例。病程为(9.6±3.9)月。排除标准：存在心、脑、肺疾病；存在精神疾病和认知障碍；严重的电解质紊乱、血性腹水、消化道出血。采用随机数字表法将患者分为观察组(n=27)和对照组(n=27)，两组一般临床资料比较具有可比性，无统计学差异(P>0.05)。本研究通过901医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予所有患者常规限水、限钠、合理饮食、护肝、抗感染等对症支持治疗。对照组采用腹水浓缩回输术治疗，使用WLFHY-500型腹水浓缩回输系统(北京伟力新世纪科技发展公司)，患者排空膀胱，取仰卧位，在B超辅助下以左下腹腹水最深处(输出部位)和右锁骨中线与右中腹连线处腹水较少处(回输部位)为穿刺点，常规消毒铺巾，局部麻醉，穿刺，将正压导管与输出部位连接，将负压导管与回输部位连接，正压泵流速自50 mL/min开始，逐步提速至150 mL/min，负压泵流速不超过100 mL/min，全程封闭无菌，治疗时间为2～3 h；观察组在对照组治疗的基础上，给予特利加压素(深圳翰宇药业股份有限公司)1～2 mg.12 h-1持续静脉泵入，连续治疗7 d。观察两组患者14 d。

1.3 观察指标 使用日立7600自动生化分析仪检测血生化指标；使用贝克曼库尔特公司生产的全自动凝血分析仪检测凝血功能指标；使用深圳迈瑞公司生产的DC-7型多普勒超声诊断仪行腹部检查。

2 结果

2.1 两组体质量、腹围和腹水深度比较 在治疗后14 d，观察组患者腹围和超声检查的腹水深度较对照组显著减少，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组体质量和腹水指标比较

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组肝功能比较 在治疗结束后14 d，观察组血清胆红素和谷草转氨酶水平显著低于，而血清白蛋白水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组肝功能指标比较

与对照组比，①P<0.05

2.3 两组肾功能指标和24 h尿量比较 在治疗结束后14 d，观察组患者血清BUN和sCr水平显著低于，而24 h尿量显著多于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组肾功能和24 h尿量比较

与对照组比，①P<0.05

2.4 两组住院日、住院花费和腹水回输频次比较 观察组患者住院日和腹水浓缩回输频次显著短于或少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组住院日、花费和腹水回输频次比较

2.5 不良反应情况 在治疗期间，两组均无严重的不良反应发生。在应用特利加压素期间，出现大便次数增加(3～5/d)和腹部隐痛3例，头疼1例；在腹水浓缩回输过程中，少数患者出现一过性发热，经对症处理，热退。

3 讨论

肝硬化并发顽固性腹水的发病机理较为复杂，多数学者认为肝硬化患者肝内血管变形、阻塞，而使门静脉回流受阻，门静脉高压导致水分漏入腹腔。肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强导致钠水潴留、低蛋白血症降低了胶体渗透压、淋巴回流受阻使增多的肝淋巴液回流超过胸导管引流能力等因素共同作用的结果[5,6]。肝硬化并发顽固性腹水尚无特别有效的治疗方法，临床研究显示腹水浓缩回输术治疗肝硬化并发顽固性腹水有一定的效果，其通过分子交换技术，将腹水中水分、电解质、小分子等有害物质进行过滤，保留大分子的蛋白质、巨噬细胞等，再将浓缩的腹水回输以达到清除腹水而提升蛋白的作用，能改善症状[7]。但此方法需要频繁进行腹水浓缩回输术方能保证疗效，同时也增加了腹水浓缩回输术后的并发症发生的风险。特利加压素是血管加压素衍生物，其主要作用于血管和血管平滑肌V1a受体，发挥强大的收缩血管能力，进而降低门静脉压力。亦有研究显示，特利加压素可扩张肝内血管，减少肝内阻力，同时特利加压素可下调RAAS活性，改善肾血流量[8-10]。中华医学会肝病学分会推荐特利加压素治疗肝硬化难治性腹水[11]。基于此，本研究采用特利加压素联合腹水浓缩回输术治疗肝硬化难治性腹水患者，结果发现经过治疗后患者腹围和腹水深度明显降低。

临床上，常使用血清胆红素和肝酶等指标评价机体肝功能。当机体肝脏受到损伤时血清胆红素和转氨酶水平往往异常升高。研究显示失代偿期肝硬化患者ALT、AST、TBIL水平显著高于代偿期肝硬化和健康对照组[12]。本研究对观察组和对照组治疗前和治疗14 d后肝功能指标的观察，发现观察组患者血清胆红素和转氨酶水平显著低于对照组，提示特利加压素可使肝功能改善，可能由于特利加压素选择性地收缩毛细血管静脉床，使肝脏内血流量和门静脉压力得到改善相关。相关动物实验也有类似的证据，在对大鼠进行70%肝切除后使用特利加压素处理的研究中发现，特利加压素具有降低大鼠肝切除后门静脉压力，促进残肝再生，改善肝功能的作用[13]。

当肝硬化并发顽固性腹水时，大量的血容量淤积在循环外使循环内的血容量不足，肾脏内血流不足导致肾小管重吸收增强，损伤肾功能，同时腹水对肾脏及肾内血管存在压迫，亦减少肾内血流量，使机体尿量减少，引起sCR和BUN在体内聚积[14，15]。在肝硬化腹水大鼠的研究中发现，特利加压素可能通过下调大鼠肾脏AQP2表达而增加体液的排泄，降低门静脉压力，改善大鼠腹水[16]。本研究亦对患者肾功能及24 h尿量进行了观察，发现经过治疗14 d后血清CR和BUN低于对照组，而24h尿量明显高于对照组，提示特利加压素可改善肾功能，可能与特利加压素收缩肝毛细血管使机体血容量得到恢复，肾脏及肾血管中血流供应得到保证，同时腹水的减少亦减轻了对肾脏的压迫，使尿量得以增多[17]。国外相关研究亦有相似的结论，特利加压素联合白蛋白可大幅改善肝硬化腹水合并I型肝肾综合征患者的肾功能[18]。

特利加压素价格相对昂贵，在临床应用时需要考虑，而多选择使用腹水浓缩回输术进行治疗。但腹水浓缩回输术是有创操作，频繁的穿刺不仅给患者身体和心理带来双重伤害，而且可能会增加感染的机会[19,20]。本研究对不良反应进行观察，发现观察组以排便增多、腹痛、头疼为主，而对照组则以感染和发热为主要不良反应，但经过对症处理后患者症状均好转，表明特利加压素治疗肝硬化并发顽固性腹水具有一定的安全性。同时，本研究对54例患者的住院时间、住院花费和腹水浓缩回输次数进行了观察，发现观察组患者的住院时间、腹水浓缩回输次数均明显低于对照组，而两组患者的住院花费无统计学差异，表明特利加压素能保证疗效，相对缩短住院时间，且不增加住院花费，值得临床医生参考应用。

本研究仍有不足之处，(1)本研究中病例数较少，且为单中心研究，可能存在选择偏倚；(2)本研究为单盲，可能存在主观结果偏倚；(3)未对远期疗效进行随访。