乙型肝炎肝衰竭并发感染患者病原菌分布及血清HMGB1和sICAM-1水平变化*

段红岩，秦 红，李 尧

乙型肝炎肝衰竭治疗困难，病死率高[1, 2]。感染是乙型肝炎肝衰竭患者重要的并发症之一，增加了临床治疗的难度，极大地影响了患者病情恢复和预后。由于乙型肝炎肝衰竭并发感染的发病机制复杂，目前无肯定的预防方法，了解其病原菌分布特点，寻找较好的诊断指标并予以针对性的措施处理具有重要的临床意义[2, 3]。本研究分析了我院收治的179例乙型肝炎肝衰竭患者的临床资料，旨在发现并发感染的常见部位和病原菌分布特点及相关的血清指标变化情况，为临床诊治和预后判断提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月～2019年6月我院收治的乙型肝炎肝衰竭患者179例，男性108例，女性71例；年龄31～69岁，平均年龄为(52.2±7.2)岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》[4]和《肝衰竭诊治指南》[5]诊断标准，其中亚急性肝衰竭30例，慢性急性肝衰竭149例；肝衰竭早期45例，中期86例，晚期48例。排除标准：①长期饮酒者；②伴有心、脑、肾、肺、血液系统等重要器官功能障碍者；③肝占位性病变、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、肝外梗阻性黄疸或继发恶性肿瘤者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤过敏体质者；⑥伴血色病、肝豆状核变性等遗传性疾病者；⑦伴严重的内分泌系统疾病者；⑧接受过肝移植者。所有患者签署知情同意书，本研究方案已获得我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 资料收集 收集资料计算终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分；采用ELISA法检测血清高迁移率族蛋白B1( high mobility group protein，HMGB1，上海西唐生物科技有限公司)和可溶性髓系细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1， sTREM-1)水平(上海盈公生物技术有限公司)；使用VITEK 2 COMPACT 30全自动细菌鉴定系统(法国生物梅里埃公司)行病原菌分离和鉴定[7]。

2 结果

2.1 肝衰竭患者感染发生率及感染部位情况 在179例乙型肝炎肝衰竭患者中，并发感染者115例(64.2%)，其中单部位感染78例(67.8%)，双部位感染31例(27.0%)，三部位感染6例(5.2%)。腹腔感染71例(61.7%)，呼吸系统感染37例(32.2%)，胆道感染29例(25.2%)，肠道感染11例(9.6%)，泌尿系统感染6例(5.2%)，败血症4例(3.5%)。

2.2 肝衰竭感染患者病原菌种类及构成比情况 在115例感染患者中，共分离出病原菌205株，其中革兰阴性菌119株(58.0%)，革兰阳性菌55株(26.8%)，真菌31株(15.1%，表1)。

表1 肝衰竭感染患者病原菌种类及其构成比

2.3 感染与未感染肝衰竭患者并发症发生率比较 感染组腹水、肝性脑病、低钠血症和消化道出血发生率显著高于未感染组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 感染与未感染肝衰竭患者并发症发生率[(n)%]比较

与未感染组比，①P<0.05

2.4 感染与未感染肝衰竭患者血清指标比较 感染组血清肌酐、HMGB1水平和MELD评分显著高于未感染组，而血清sICAM-1水平显著低于未感染组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 感染与未感染肝衰竭患者血清指标比较

与未感染组比，①P<0.05

3 讨论

肝衰竭的发病机制复杂，可能涉及病毒和机体免疫功能等各方面[8]。在我国，引起肝衰竭的首要病因为HBV感染，可通过诱发机体免疫病理性损伤，进而出现细胞免疫功能紊乱、内毒素集聚等，导致机体代谢紊乱，肝细胞大量坏死，肝脏生物功能严重受损，同时也使得感染等严重并发症发生率大大增高[9, 10]。在本研究中，179例乙型肝炎肝衰竭患者并发感染者有115例，感染率高达64.2%，但目前临床缺乏特异性诊断指标，探讨乙型肝炎肝衰竭患者并发感染的病原菌分布特点及相关指标变化具有重要的临床意义。

本研究结果显示，肝衰竭并发感染患者单部位感染78例(67.8%)，双部位感染31例(27.0%)，三部位感染6例(5.2%)，且感染部位以腹部感染比率最高，达61.7%，其次是呼吸系统感染，为32.2%和胆道感染，为25.2%，考虑原因为肝衰竭患者一般存在补体合成严重不足的问题，容易引起纤维连接蛋白缺乏、白细胞移动、吞噬功能、肝脏枯否细胞吞噬功能、T淋巴细胞功能等出现不同程度的降低，致机体抗感染能力显著下降[11-13]。因此，肝衰竭发作后，通常伴随着肠道黏膜屏障功能障碍，导致病原菌大量进入腹部而使其感染机会最多。通过对病原菌的分离和鉴定，发现革兰阴性菌119株(58.0%)，以大肠埃希菌为主，革兰阳性菌55株(26.8%)，以金黄色葡萄球菌为主，真菌31株(15.1%)，以白色念珠菌为主，说明肝衰竭并发感染者多为革兰阴性菌感染，革兰阳性菌次之，真菌最少。在正常生理情况下，细菌主要寄生于肠道。在出现肝衰竭后，患者肝脏解毒功能及机体免疫功能下降，使得肠内菌群过度增生，再加上小肠功能障碍，正常菌群可通过肠道屏障进入腹腔、呼吸系统、胆道、肠道、泌尿系统或血液，成为致病菌种，并不断侵袭、浸润正常组织而引起感染损伤，加重病情。

肝衰竭是由多种因素导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿而引起肝性脑病、凝血机制障碍、黄疸、腹水等的临床症候群[14, 15]。本研究通过对肝衰竭患者感染组和非感染组患者一般资料进行对比，发现感染多发生在疾病中晚期、并发症多，主要并发症为腹水、肝性脑病、低钠血症、消化道出血等，血清肌酐、MELD评分显著高于未感染组，血清HMGB1和sICAM-1水平也与未感染组存在显著差异。因肝衰竭晚期患者病情较为严重，肝功能受到的损伤也较为严重，加之病程较长，患者机体受到疾病的折磨而导致抵抗力下降，更易诱发感染。在腹水、肝性脑病、低钠血症、消化道出血等并发症产生后，将进一步降低机体的防御功能，使得病原菌入侵并生长繁殖，引起感染，故感染组以上情况所占比例较高[16, 17]。对出现感染的乙型肝炎肝衰竭患者而言，机体不仅会受到HBV持续感染，还有细菌、真菌的入侵，对肝脏产生反复的炎症刺激，易致肝内血管内皮细胞坏死，肝细胞出现大量坏死，进而引起进食及代谢等肝功能出现严重异常，从而导致血清肌酐、MELD评分、炎症指标HMGB1水平升高。当肝脏受损、缺血或炎症时，可损伤sICAM-1分泌细胞，使其水平随着肝损害的加重而降低。肝衰竭多为重症肝细胞损伤，肝组织出现坏死，肝细胞合成释放能力的下降，导致sICAM-1水平下降[18]。其中，非组蛋白核内结构蛋白HMGB1不仅可在细胞核内发挥作用，亦可作为炎症介质诱发和进一步扩大炎症反应。HMGB1可由被激活的单核细胞、巨噬细胞主动分泌，亦可由坏死细胞被动释放。研究指出，免疫反应导致乙型肝炎肝衰竭患者病情严重程度加重，其预后和转归差[19]巨噬细胞不仅能参与信号传导，还能促进炎细胞发生趋化作用，启动炎症反应，而进一步损害肝功能[20, 21]。

综上所述，乙型肝炎肝衰竭患者感染发生率较高，感染部位以腹部感染最多，病原菌以革兰阴性菌感染为主，且乙型肝炎肝衰竭并发感染患者并发症发生率较高，血清HMGB1水平升高，而血清sICAM-1水平降低。监测血清HMGB1和sICAM-1水平可能对病情评估有帮助。临床医生应该在诊治过程中，严格无菌操作，避免院内感染，并有针对性地做好各种防护和隔离，提高机体防御能力，适度应用增强免疫功能的药物，将感染发生的机会降到最低。