混合性阴道炎的III期双盲、多中心、临床试验——以甲硝维参阴道膨胀栓联合硝呋太尔制霉素治疗为例

胡智敏，廖瑶，蒋思思，周成炎

(1.浙江大学附属邵逸夫医院，浙江 杭州；2.杭州市第一人民医院，浙江 杭州；3.浙江中医药大学附属杭州市中医院，浙江 杭州；4.浙江大学附属第二医院，浙江 杭州)

0 引言

混合性阴道炎是指阴道受多种病菌(如细菌，滴虫，霉菌等)、原虫感染引发的炎症性病变，也就是阴道菌群失恒的局部表现，临床上某一种单纯病原感染的很少，多数是混合性感染，比如病毒感染大多继发细菌感染或治疗后[1]。混合感染临床表现不同，轻重不同，确诊主要是实验室的培养及鉴定[2]。硝呋太尔制霉素阴道软胶囊是常用阴道抗感染药物，但存在给药深度不够、无法控制白天瘙痒，无法清除阴道分泌物和残留物的缺陷，给予阴道膨胀栓制剂恰好弥补这些缺点，因此联合应用可能更好的清除阴道感染。

1 对象和方法

1.1 研究方案

本试验为双盲、多中心、随机、安慰剂平行对照临床试验。在中国新药临床试验中心注册备案，并获得PI单位伦理委员会批准。

1.2 研究对象

入选标准[3]：(1)临床诊断为混合性阴道炎，包括滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎患者。各类阴道炎的诊断标准按照阴道镜检发现病原微生物作为诊断标准；(2)有性生活史、非月经期；(3)年龄在18～45岁；(4)有随访条件，依从性较好；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠期和哺乳患者；(2)对硝基咪唑类及制霉素药物过敏者；(3)严重肝肾脏、心脏、造血系统、神经系统疾病患者；(4)合并其他生殖道感染患者；(5)1周内使用过其他抗生素及阴道用药者。剔除标准：违反设计方案者；各种原因失访者；因严重不良反应不能完成治疗者(不统计疗效，但统计不良反应)。

1.3 治疗方法

两组均月经后3-7天治疗，研究组：睡前给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊(北京朗依制药生产，批号2017084244-58)，第二日清晨给甲硝维参阴道膨胀栓(哈尔滨欧替药业生产，批号201705342-67)，均1粒/d给药，连用7天。对照组给予硝呋太尔制霉素阴道软胶囊，1粒/d，连续7天，第二日清晨给予阴道膨胀栓安慰剂，给药方法与研究组一致。试验时禁用其他抗菌素药物及阴道药物，同时给药期间避免性生活。

1.4 评价指标

评估时间于治疗第4天，第8天，评估以下指标。(1)转阴率：治疗第7天后评估阴道分泌物细菌是否阳性；(2)白日瘙痒程度评估：于治疗第4天，评估白日瘙痒程度，包括无瘙痒、轻度瘙痒可以忍受、中度瘙痒较难忍受、重度瘙痒无法忍受，计数白日中、重度瘙痒发生人数；(3)阴道清洁度：于第8天统计III+IV阴道清洁度人数；(4)不良反应：阴道红肿、灼热、水肿、皮疹等。

1.5 数据处理

研究方案、表格、病例观察表和随机表统一设计，资料统一收集进行数据处理。有效性评价分析资料包括意向性分析，并作方案设计资料分析。计量资料用配对t检验(或秩和检验)；计数资料用χ2检验、等级秩和及等效性检验。对药物、年龄、合并用药等因素对疗效影响进行Logistic回归分析。

2 结果

2.1 临床基线

本试验共入组1480例病人，2组完成治疗和随访病例共1248例，研究组624例，对照组624例。2组病例一般临床资料比较(表1)、治疗前病情轻重的比较都无显著性差异(P＞0.05)提示2组具有可比性(表1)。

表1 两组基线水平比较

2.2 转阴率

研究组转阴人数587人，转阴率94.1%，对照组转阴514人，转阴率82.3%。两组比较具有统计学差异(χ2=6.85，P=0.004)。

2.3 白日中、重度瘙痒

研究组治疗第4天，白日发生中、重度瘙痒58人，发生率9.29%；对照组发生人数为189人，发生率达30.28%。两组比较具有显著统计学差异(χ2=11.48，P=0.0001)。

2.4 III+IV度阴道清洁度

治疗7天后，研究组III+IV度阴道清洁度人数28人，发生率4.48%。对照组发生人数104，发生率16.67%。两组比较具有显著统计学差异(χ2=9.46，P=0.0001)。

2.5 不良反应

用药前后，对照组28例发生阴道灼热、红肿等过敏反应，但不影响用药，研究组26例发生轻微疼痛、阴道灼热感，一般无需处理，可自行缓解，两组比较无统计学差异(P＞0.05)。

3 讨论

生殖道感染(GTI)是危害我国女性健康的第一杀手。我国每年妇产科门诊就诊4亿人，生殖道感染患者约为50%，而作为生殖道感染头号疾病，阴道炎的诊治一直困扰着患者和医生，超过90%的阴道炎主要由细菌性阴道病(BV)、外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)、滴虫性阴道炎(TV)引起；16%的阴道炎由2种或2种以上微生物引起[4]。2004年，一项针对未婚人流女性生殖健康调查结果显示：在我国4个城市2000余名未婚人流女性中，患有两种生殖道感染的患者占25.3%，三种甚至三种以上的生殖道感染患者占17.1%。根据病原学流行病学调查结果显示，亚洲妇女阴道炎发病率如下：阴道毛滴虫2%～5%，念珠菌属3%～14%，细菌性阴道病0%～16%，混合类型感染50%以上。混合性阴道炎占比逐渐上升[5]。硝呋太尔制霉素是目前主要的治疗药物，但依然存在较大的局限性[6]，例如：(1)给药无法到达阴道深部，无法根除深部的感染；(2)无法白日给药，因此难以控制白日瘙痒；(3)单药治疗药物容易漏液，作用时间较短，导致细菌转阴率较低。膨胀栓是一种创新剂型，在欧美广泛流行，但在中国较少应用。研究提示膨胀栓具有四方面优点[7-8]：(1)膨胀栓遇水后与阴道壁接触面增大，给药更深，有缓释给药功能，一次给药维持6-8小时；(2)膨胀栓可直达阴道深部，有利于治疗阴道深部的感染；(3)膨胀栓不漏液，患者可白日使用，有助于治疗白日瘙痒；(4)具有吸附清洁阴道功能，吸附受损的细菌，提高阴道清洁度。本次双盲、安慰剂临床研究证实，阴道膨胀栓可显著提高转阴率，控制白日瘙痒、提高患者阴道的清洁度，因此其治疗疗效有显著的提升。因此本研究提示甲硝维参阴道膨胀栓联合硝呋太尔制霉素治疗阴道炎是值得推荐的治疗方案。