阿司匹林联合低分子肝素钙治疗血栓前状态致早期习惯性流产的临床疗效分析

王 娜 刘建军

（合肥市第二人民医院，安徽合肥 230011）

早期习惯性流产是指连续2次及2次以上发生的自然流产，大多在妊娠20周前发生。早期习惯性流产受解剖因素、心理因素、环境因素、遗传性异常、感染、内分泌异常和血栓前状态等影响，其中血栓前状态对妊娠影响较大，患者机体内存在一种或多种遗传性（获得性）凝血功能异常情况，引起抗凝、凝血功能障碍，导致止血系统失调，引发持续性高血凝状态，若控制不当会导致流产[1]。据不完全统计[2]，我国早期习惯性流产的发生率在1%～2%，严重影响女性妊娠安全，甚至会影响患者生育，给患者自身及其家庭带来沉重负担。目前针对血栓前状态致早期习惯性流产患者，临床治疗以药物治疗为主，其中低分子肝素钙应用广泛，但存在药物费用高，长期大剂量使用会引发骨质疏松、血小板较少或阴道出血等问题，临床应用效果欠佳。目前临床比较提倡联合给药的方式，旨在为此类患者的治疗提供更为科学的指导。因此，本研究将阿司匹林联合低分子肝素钙用于治疗血栓前状态致早期习惯性流产患者，取得了满意效果，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年7月合肥市第二人民医院收治的血栓前状态致早期习惯性流产患者64例作为研究对象，按照随机分组法分为对照组和观察组，每组32例。其中对照组年龄23～45岁，平均年龄（34.23±5.21）岁；流产次数2～3次，平均次数（2.03±0.21）次。观察组年龄24～46岁，平均年龄（34.67±5.13）岁；流产次数2～4 次，平均次数（2.12±0.55）次。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有入组患者均知情此次研究，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）凝血酶时间、D-二聚体等血栓性检测指标至少1项为阳性者；（2）存在既往生化妊娠、胚胎停止发育等因素引起的流产情况者；（3）外周血染色体检测正常者；（4）神志清楚且无语言障碍者[3]。

排除标准：（1）合并子宫肌瘤、子宫畸形、宫颈功能不全等生殖器官异常者；（2）存在不良宫腔操作或剖宫产史者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）合并甲状腺、多囊卵巢等内分泌疾病者[4]。

1.3 方法

对照组给予低分子肝素钙治疗，皮下注射给药，1 次/d，5000 U/次；观察组在此基础上联合阿司匹林治疗，口服，75 mg/次，1次/d。全部患者均于妊娠前给药，妊娠后持续给药，临产、早产或流产时停止给药。治疗期间每周检查血常规，随时观察患者血小板情况和凝血功能指标。若服药期间出现牙龈出血、阴道出血等情况，必须立即停止给药，观察出血情况是否消失。若停药1～2 d后出血情况消失，且无不良反应可继续给药，通常在分娩前24 h需停止给药。

1.4 观察指标

（1）凝血功能指标评估比较，包括D-二聚体（D-D）、凝血酶时间（TT）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）。叮嘱患者清晨空腹，抽取肘静脉血5 mL，离心操作10 min，转速2 000 r/min。D-D检测采取免疫比浊法，试剂盒由上海一研生物科技有限公司提供，参考值为0～324 μg/mL；TT采取凝结法，参考值为14～21 s；PAT-1参考值为5～40 nf/mL。（2）妊娠结局统计比较，包括足月产、活产、流产情况。（3）妊娠并发症统计比较，包括胎儿生长受限、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、羊水过多。

1.5 统计学分析

采用统计学SPSS 24.0软件进行数据处理，计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者凝血功能指标比较

2组患者治疗前D-二聚体（D-D）、凝血酶时间（TT）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后患者D-D、PAI-1低于治疗前，TT高于治疗前（P＜0.05），见表1。

2.2 2组患者妊娠结局比较

观察组足月产率、活产率高于对照组，流产率低于对照组（P ＜ 0.05），见表 2。

表2 2组患者妊娠结局比较[例（%）]

2.3 2组患者妊娠并发症比较

观察组胎儿生长受限、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、羊水过多发生率均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者妊娠并发症比较[例（%）]

3 讨论

血栓前状态致早期习惯性流产在临床上较为常见，严重影响患者妊娠状态，存在母婴风险。通常情况下，机体血管中存在的血液细胞成分、凝血因子、纤溶系统和抗凝因子处于平衡状态，以此确保血液循环正常。而在妊娠后凝血时间会缩短，这属于正常生理范围，发挥高凝保护作用，避免产后出血情况发生，但是由于血栓前状态影响，患者会长时间处于异常高凝状态，导致子宫胎盘附着部位血液循环异常引起血栓，致使胎盘缺氧缺血。若不能及时调整会引发流产等问题。经临床研究[5]证实，在血栓形成之前，血液中凝血因子存在不同程度变化，临床检出率较高，因此提倡尽早检测并给予有效的抗凝治疗。但目前抗凝治疗方式尚未达成共识，临床提倡联合给药处理，具体药物配伍值得进一步探究。

表1 2组患者凝血功能指标比较（±s）

表1 2组患者凝血功能指标比较（±s）

注：#与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）

组别 n D-D（μg/mL） TT（s） PAI-1（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 32 348.21±25.15 112.32±23.12# 15.11±1.54 18.51±1.55# 23.13±2.57 14.12±2.41#对照组 32 349.07±25.84 149.57±23.45# 15.09±1.47 16.89±1.1# 23.15±2.66 18.13±2.86#t 0.133 6.298 0.052 4.630 0.030 5.970 P 0.895 0.000 0.959 0.000 0.976 0.000

本次研究结果显示，2组患者治疗前D-D、TT、PAI-1指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后D-D、PAI-1指标低于治疗前，TT高于治疗前（P＜0.05）。观察组足月产率、活产率高于对照组，流产率低于对照组（P＜0.05）。观察组胎儿生长受限、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、羊水过多发生率均低于对照组（P＜0.05）。说明联合给药治疗效果更为突出。原因分析如下，D-D是一种血栓前状态重要标志物之一，机体中D-D含量高低直接提示凝血状态，TT会参与内外源性凝血过程，其高低直接反应机体抗凝状态，而PAI-1是组织纤溶酶原激活物，是体内强烈抑制物，能够保证PAI-1与纤溶酶原激活物平衡直接影响纤溶状态[6-7]。在抗凝治疗过程中，低分子肝素应用广泛，与标准肝素相比，低分子肝素具有抗X活性高的优势，不会与血小板结合，不会干扰血小板功能，皮下注射给药具有较高的生物利用度，且药物半衰期较长，作用理想。同时低分子肝素钙作为抗凝药物使用，能够直接或者间接参与胚泡作用过程，对子宫内膜上皮引入或黏附发挥作用。利于滋养细胞增殖，促进胎盘形成，发挥降低血液黏稠度的作用，预防或减少血栓形成，对已经形成的血栓也具有溶解作用，进而促使胎盘血流量增多，改善胎盘微循环，提高血液灌注量，进而降低妊娠高血压等并发症发生[8]。但是低分子肝素钙长期使用会导致血小板减少，引起骨质疏松或者变态反应，并可能导致阴道出血，存在一定使用弊端[9]。因此，该药物在临床推广受限，提示可以尝试进行联合给药的探究。阿司匹林是临床上常用的抗凝药物，本质上属于乙酰水杨酸类药物，主要针对环氧化酶发挥作用，在前列腺素合成中起到重要作用，进而作用于脂肪酸环氧化酶，促使其发生失活情况，且此过程不可逆，最终发挥抑制前列腺素、血栓素花生四烯酸合成的作用。因此，两者联合使用可发挥药物的协同作用，能够强化抗血栓效果，且对患者血栓前状态进行有效调节，同时对血小板影响较小，能够保证母婴安全，预防妊娠并发症的发生，临床应用价值更高。

综上所述，在血栓前状态致早期习惯性流产患者治疗中，阿司匹林联合低分子肝素钙治疗不仅能够改善患者的凝血功能，还可促进患者的病情恢复，确保母婴安全，并可同时预防多种妊娠并发症的发生，值得在临床上进一步推广应用。