脂溶性维生素注射液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病伴肝内胆汁淤积的临床效果

张志刚 雷远锋

[摘要]目的 評估脂溶性维生素注射液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病伴肝内胆汁淤积的临床效果。方法 回顾性分析2016年12月～2019年3月我院收治的126例酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者的临床资料，按照治疗方法分为对照组（68例）、研究组（58例），对照组采用接受丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗方法，研究组采用脂溶性维生素注射液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗方法。比较两组的近期疗效、肝功能[天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）]、凝血功能[凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）]及可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂转运蛋白（PLTP）水平，药物不良反应发生率情况差异。结果 治疗4周后，研究组患者的总有效率高于对照组（χ2=4.645，P=0.031）;研究组患者肝功能指标AST、ALT、TBil、ALP的水平低于对照组（t=15.964、19.451、18.656、9.130，P均<0.05）;凝血指标PT、TT、APTT短于对照组，FIB的水平高于对照组（t=3.334、5.520、4.873、6.704，P均<0.05）;sVCAM-1、PLTP的水平低于对照组（t=12.543、6.717，P均<0.05）。治疗期间，两组患者药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者接受脂溶性维生素注射液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗的效果确切、安全性良好。

[关键词]酒精性肝病;肝内胆汁淤积;脂溶性维生素注射液;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;肝功能;凝血功能

[中图分类号] R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（c）-0020-05

Clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis

ZHANG Zhi-gang   LEI Yuan-feng

Department of Infectious Diseases， Macheng People′s Hospital of Hubei Province， Macheng   438300， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis. Methods Clinical data of 126 cases of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis patients in our hospital during December 2016 to March 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods they were divided into control group （68 cases）， observation group（58 cases）. Patients in control group were treated with Adenosine Butadionate Methionine， those in study group used Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine treatment. Short-term efficacy， liver functionindexes （glutamic oxaloacetic transaminase [AST]， alanine aminotransferase [ALT]， total bilirubin [TBil]， alkaline phosphatase [ALP]）， coagulation indexes （prothrombin time [PT]， thrombin time [TT]， activated partial thromboplastin time [APTT]， fibrinogen [FIB] and thromboplastin function [PT]）， soluble adhesion molecule-1 （sVCAM-1） and phospholipid transporter （PLTP） were compared between two groups. During treatment period， the incidence of adverse drug reactions were recorded. Results 4 weeks after treatment， the total effective rate in study group was higher than that in control group （χ2=4.645，P=0.031）; levels of AST， ALT， TBil and ALP in study group were lower than those in control group （t=15.964， 19.451， 18.656， 9.130，P<0.05）; the PT， TT and APTT in study group were shorer than those in control group， FIB was higher than that in the control group （t=3.334、5.520、4.873、6.704，P<0.05）; levels of sVCAM-1 and PLTP in the control group were lower than those in the control group （t=12.543、6.717， P<0.05）. During treatment， there was no significant difference in the total incidence of adverse drug reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in patients with alcoholic liver disease and intrahepatic cholestasis is reliable. At the same time， it has good therapeutic safety.

[Key words] Alcoholic liver disease; Intrahepatic cholestasis; Fat-Soluble Vitamin Injection; Adenosine Butadionate Methionine; Liver function; Coagulation function

酒精性肝病是由长期大量饮酒所致肝脏疾患，病情通常由脂肪肝进展至酒精性肝炎、肝硬化等，是目前国内除肝炎病毒外的第二大致肝损害病因[1-2]。酒精性肝病患者随病情恶化可逐步出现肝内胆汁淤积，两者形成恶性循环并导致不良结局发生。故合并肝内胆汁淤积的酒精性肝病患者病情更为复杂、选择高效合理的治疗方案显得尤为重要[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是甲基供体及生理性巯基化合物的前体，已经在诸多研究[4-5]中被证实可防止或者减轻肝内胆汁淤积，但其单药治疗的效果可能存在局限性。脂溶性维生素注射液近年颇受关注，其主要包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1[6]，已在某些慢性肝病的治疗中得到成功应用，故有学者推荐将其用于酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者的辅助治疗，但关于该药对此类患者具体病情影响的研究目前涉及不多。本研究将脂溶性维生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合用于本院酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者的治疗，探讨其对患者具体病情的影响以及治疗安全性等问题，为后续同类患者的治疗方案选择提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年12月～2019年3月在本院确诊并接受治疗的126例酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者作为研究对象，回顾性分析所有患者的治疗方案，按照治疗方法分为：对照组68例，研究组58例。对照组中，男56例，女12例;年龄43～69岁，平均（50.77±9.38）岁;酗酒时间3～11年，平均（6.38±1.54）年;瘙痒评分1～3分，平均（1.97±0.59）分。研究组中，男47例，女11例;年龄41～70岁，平均（50.53±9.09）岁;酗酒史3～12年，平均（6.41±1.78）年;瘙痒评分1～3分，平均（1.94±0.62）分。两组患者的性别、年龄、酗酒时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。经讨论后本院医学伦理委员会批准本研究计划实施。

1.2纳入标准

①符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊断标准》[7]中对酒精性肝病的定义，以及肝内胆汁积症诊治专家委员会制定的《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》[8]中对肝内胆汁淤积的定义;②在本院首次确诊、既往无疾病相关治疗史;③年龄<80岁;④本人或家属签署治疗知情同意书。

1.3排除标准

①合并肝内胆管结石、肝癌等肝脏疾患;②既往肝脏手术史;③合并全身感染性疾病;④脂溶性维生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等药物严重过敏反应，导致治疗中断;⑤合并基础性出凝血功能异常;⑥合并严重自身免疫性疾病。

1.4方法

两组患者均绝对戒酒，同时给予护肝、降黄等对症支持治疗。对照组患者同时加入丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江震元制药有限公司生产，规格：500 mg×1瓶/盒，国药准字H20143203）治療，具体如下：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸静脉滴注，500 mg/次，1次/d，持续治疗4周后评估疗效。研究组患者在对照组治疗基础上加入脂溶性维生素注射液（芜湖康奇制药有限公司生产，规格：10 mg×10支/盒，国药准字H34021789）进行联合治疗，具体如下：维生素K1注射液10 mg加入5%葡萄糖液250 ml中，静脉滴注，2次/d，持续治疗4周后评估疗效。

1.5近期疗效评价

治疗4周后，参照张锋[9]的研究评价两组患者的疗效，包括痊愈：症状体征完全消失，肝功能恢复正常;显效：症状体征基本消失，肝功能大幅好转，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低≥50%;有效：症状体征较治疗前改善，AST、ALT降低<50%;无效：症状体征无改善甚至加重，肝功能恶化。总有效=痊愈+显效+有效。

1.6病情相关指标检测

治疗前后均采集两组患者的空腹血标本若干份，采用全自动生化分析仪（购自日本日立，型号日立LST008-AS）检测肝功能指标水平，包括AST、ALT、总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）。外周血标本经冷冻离心机（购自北京白洋离心机仪器有限公司，型号320C）高速离心（10 000 r/min、10 min）后分离血浆、血清，采用凝血分析仪测定血浆凝血指标水平，包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB），采用酶联免疫试剂盒（购自珠海丽珠生化试剂有限公司）检测血清中可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂转运蛋白（PLTP）的水平。

1.7药物不良反应

治疗期间，记录两组患者的药物不良反应发生情况，包括发热、寒战、皮疹、昼夜节律紊乱等。

1.8统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用χ2检验;等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效的比较

治疗4周后，研究组的近期疗效优于对照组（P<0.05）;研究组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组治疗前后肝功能指标的比较

两组患者治疗前外周血肝功能指标AST、ALT、TBil、ALP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后AST、ALT、TBil、ALP的水平均低于治疗前，且研究组的AST、ALT、TBil、ALP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组治疗前后凝血指标的比较

两组患者治疗前血浆中凝血指标PT、TT、APTT、FIB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后PT、TT、APTT短于治疗前，FIB水平高于治疗前;且研究组的PT、TT、APTT短于对照组，FIB水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4两组治疗前后sVCAM-1、PLTP的比较

两组患者治疗前血清中sVCAM-1、PLTP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的sVCAM-1、PLTP水平均低于治疗前;且研究组的sVCAM-1、PLTP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表4）。

2.5两组药物不良反应发生情况的比较

治疗期间，两组均无发热、寒战、昼夜节律紊乱等不良反应发生。对照组患者出现2例（2.94%）皮疹、研究组患者出现3例（5.17%）皮疹，均属轻度、未经任何干预后自然好转、不影响治疗实施。两组药物不良反应总发生率比较，差异无统计学意義（χ2=0.409，P=0.523）。

3讨论

酒精性肝病患者肝损伤持续进展可出现胆汁代谢障碍并伴发肝内胆汁淤积，胆汁淤积后反流入血可进一步引起机体多个组织脏器器质性损害，由此加重整体病情、形成恶性循环[10-11]。对于酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者，除了绝对戒酒外，针对性的肝脏保护以及利胆治疗是十分必要的。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是临床减轻肝内胆汁淤积的最常用药物之一，可通过促进质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性、促进解毒过程中硫化产物的合成。脂溶性维生素注射液也被认为是优化慢性肝病患者病情的有效药物之一，该注射液中的维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1能够增强机体免疫力、恢复肝脏合成功能[12]，但其在酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者中的应用价值分析开展不多。本研究使用脂溶性维生素联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸的方案来治疗酒精性肝病合并肝内胆汁淤积，对疗效的评价发现：研究组患者的治疗有效率为96.97%，较对照组患者的78.95%有了大幅提高（P<0.05），提示脂溶性维生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者的治疗效果。

酒精性肝病患者早期并无明显肝功能异常，随乙醇对肝细胞的损害持续加重、患者逐步出现肝功能指标异常，这是后期患者胆汁代谢异常、肝内胆汁淤积出现的本质原因。在酒精性肝病的进程中，患者肝细胞内维生素A贮存水平下降、直接影响肝细胞的新陈代谢，维生素D及E的缺乏则会影响抗氧化作用对生物膜结构的保护，在治疗中加入维生素A、维生素D、维生素E能够积极保护肝细胞膜、提高肝细胞代谢功能、避免或减轻肝脏组织坏死、维持细胞功能稳定性[13-15]。姜浩等[16]的研究表明，脂溶性维生素用于酒精性肝病的治疗能够改善肝功能指标，本研究对肝功能指标的分析显示：两组患者治疗后肝功能指标水平均呈下降趋势，且研究组患者治疗后各个指标水平下降更为显著（P<0.05）。AST、ALT、TBil、ALP作为评价肝功能的指标，生理状态下其循环血水平基本维持稳定，当酒精性肝病进展至一定程度时上述指标水平出现异常上升，且具体上升程度与肝内胆汁淤积程度一致。结合本研究的分析结果提示，脂溶性维生素注射液辅助治疗可有效优化患者的肝功能状态。

肝脏是凝血因子、纤溶系统相关蛋白合成的最主要脏器，酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者由于肝细胞功能受到显著破坏，直接导致肝细胞合成凝血因子的能力减弱，机体出现凝血功能异常以及出血倾向，具体从凝血指标上则表现为PT、TT、APTT延长及FIB水平下降[17]。本研究中两组患者经治疗后上述凝血四项的水平均有所好转，其中研究组患者治疗后PT、TT、APTT缩短及FIB水平上升更为显著（P<0.05），提示脂溶性维生素注射液辅助治疗可进一步优化酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者的凝血功能。上述结果出现主要与脂溶性维生素注射液中的维生素K1相关，维生素K1参与肝脏凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，同时可加速机体纤维蛋白合成[18]，故外源性应用脂溶性维生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者的维生素K1水平并促进肝细胞合成多种凝血因子、均衡机体出凝血功能。

酒精性肝病患者肝血管内皮受损可激活sVCAM-1并直接导致血管内皮功能紊乱，导致肝血流量急剧减少、肝细胞进一步缺血缺氧及功能障碍，这也是患者后续出现胆汁淤积的重要原因之一。肝脏是脂蛋白合成及代谢的重要场所，研究[19]发现高密度脂蛋白代谢过程中若PLTP过表达则会导致低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的过度合成，最终造成高脂血症。酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者由于肝功能异常，故存在PLTP高表达以及血脂代谢异常，具体PLTP水平与患者病情密切相关。本研究中两组患者治疗后sVCAM-1、PLTP水平均较治疗前降低，其中研究组患者上述指标下降程度更为显著（P<0.05），提示脂溶性维生素注射液辅助治疗可通过优化sVCAM-1、PLTP表达而改善患者病情，这也是该药实现治疗作用的可能途径之一。

综上所述，酒精性肝病合并肝内胆汁淤积患者在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗同时加入脂溶性维生素注射液进行联合治疗，可进一步提升整体疗效并优化患者的肝功能、凝血功能，积极降低患者循环血中sVCAM-1、PLTP水平。脂溶性维生素注射液可能是酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者治疗结局优化的可靠药物之一，但文中纳入病例数有限，具体该药物的作用及机制有待后续大样本研究进一步展开。

[参考文献]

[1]Dong X，Yang H，Li C，et al.Triiodothyronine alleviates alcoholic liver disease injury through the negative regulation of the NLRP3 signaling pathway[J].Exp Ther Med，2018，16（3）：1866-1872.

[2]Marroni CA，Fleck AM Jr，Fernandes SA，et al.Liver transplantation and alcoholic liver disease：History，controversies，and considerations[J].World J Gastroenterol，2018，24（26）：2785-2805.

[3]Segovia-Miranda F，Morales-Navarrete H，Kücken M，et al.Three-dimensional spatially resolved geometrical and functional models of human liver tissue reveal new aspects of NAFLD progression[J].Nat Med，2019，25（12）：1885-1893.

[4]李桂芝.丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片联合熊去氧胆酸治疗酒精肝胆汁淤积症的临床效果[J].中国社区医师，2018，34（4）：39-40.

[5]高新艳.丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合地塞米松对妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能及母婴结局的影响[J].北方药学，2018，15（4）：58-59.

[6]Hultin H，Stevens K，SundbomM.Cholecalciferol Injections are effective in hypovitaminosis D after duodenal switch： a randomized controlled study[J].Obes Surg，2018，28（10）：3007-3011.

[7]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊断标准[J].中华肝脏病杂志，2003，11（2）：72.

[8]肝内胆汁积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志，2015，11（5）：402-406.

[9]张锋.益肝退黄汤联合脂溶性维生素治疗酒精性肝病伴肝内胆汁淤积疗效及对血清甘胆酸结合胆汁酸和sVCAM-1水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（30）：3365-3368.

[10]Curtis K，Anderson C，Seawright A，et al.One hundred fifty liver transplants at a new program in the modern era：the university of mississippi experience[J].Am Surg，2019，85（9）：1025-1027.

[11]Manley S，Ding W.Role of farnesoid X receptor and bile acids in alcoholic liver disease[J].Acta Pharm Sin B，2015， 5（2）：158-167.

[12]Saeed A，Dullaart RPF，Schreuder TCMA，et al.Disturbed vitamin A metabolism in non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）[J].Nutrients，2017，10（1），pii：E29.

[13]González-Regueiro JA，Moreno-Castaneda L，Uribe M，et al.The role of bile acids in glucose metabolism and their relation with diabetes[J].Ann Hepatol，2017，16（Suppl 1： s3-105）：16-21.

[14]Andress EJ，Nicolaou M，McGeoghan F，et al.ABCB4 missense mutations D243A，K435T，G535D，I490T，R545C，and S978P significantly impair the lipid floppase and likely predispose to secondary pathologies in the human population[J].Cell Mol Life Sci，2017，74（13）：2513-2524.

[15]Pérez Fernández V，Ventura S，Tomai P，et al.Determination of target fat-soluble micronutrients in rainbow trout′s muscle and liver tissues by liquid chromatography with diode array-tandem mass spectrometry detection[J].Electrophoresis， 2017， 38（6）：886-896.

[16]姜浩，戈宏焱.熊去氧胆酸联合脂溶性维生素注射液治疗酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2017，20（1）：105-106.

[17]Mangi MA，Rehman H，Minhas AM，et al.Non-alcoholic fatty liver disease association with cardiac arrhythmias[J].Cureus，2017，9（4）：e1165.

[18]Geys L，Bauters D，Roose E，et al.ADAMTS13 deficiency promotes microthrombosis in a murine model of diet-induced liver steatosis[J].Thromb Haemost，2017，117（1）：19-26.

[19]张建梅，洪博，徐硕.熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸改善妊娠期肝内胆汁淤积症临床疗效及对患者血清中磷脂转运蛋白、白细胞介素1表达水平的影响[J].中国临床医生杂志，2016，44（9）：87-89.

（收稿日期：2019-12-24  本文编辑：陈文文）