血栓弹力图预测髋膝关节置换术后血液高凝状态的价值分析

许寻 杨建业 秦磊磊 黄伟

静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism events,VTEs）是髋膝关节置换术后最常见的严重并发症之一［1，2］。随着医疗水平的不断进步，骨科大手术后有症状的下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和 肺 栓 塞（pulmonary embolism,PE）的发生率仅为2.8%和1.5%［3］，但无症状性VTE的发生率超过20%［4］。美国胸科医师学会（Ameri⁃can College of Chest Physicians,ACCP）第9 版抗凝指南建议关节置换围术期采取抗凝药物结合间歇性气动加压装置预防VTE，并且提出临床医生在使用抗凝药物时结合病人情况，更加自主地决定抗凝方案［3］。因此，监测关节置换病人围术期的凝血状态，制定合适的抗凝方案至关重要。

目前，临床上主要通过活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、国际标准化比值（international normalized radio, INR）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、D-二聚体（D⁃Di⁃mer,D⁃D）、血小板计数（platelet counts,PLT）和纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）等［5］监测病人围术期的凝血功能。但这些传统的凝血指标并不能全面反映全血的凝血状态（如血栓溶解、凝血酶形成以及血液凝集等过程），可能出现常规凝血试验正常，血液凝固的整体状态异常［6］。血栓弹力图（thromboelastography,TEG）可以快速全面评估全血凝血状态，在评估病人凝血异常方面优于传统凝血试验［7］。目前，TEG 已广泛用于肝脏手术［8］、心脏手术［9］、产科［10］以及严重创伤病人［7］，但是在全髋关节置换术（total hip arthro⁃plasty, THA）和全膝关节置换术（total knee arthro⁃plasty,TKA）中的应用仍然存在限制。

我们前瞻性纳入了2019 年3 月至2019 年12 月于重庆医科大学附属第一医院拟行髋膝关节置换的病人：①评估TKA 和THA 病人的基本资料，合并或分类分析纳入病人术后的TEG 相关指标；②比较TEG 和传统方法评估病人术后高凝的检出率；③比较术前高凝和正常病人术后的凝血状态；④分析术后高凝的危险因素。希望为临床工作中预测术后高凝的发生以及术前调整抗凝方案提供参考依据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准：①我院骨科收治的拟行THA或TKA者；②否认利伐沙班过敏史；③签署知情同意书。

排除标准：①围术期未完成TEG 监测；②有VTE 病史或低凝相关疾病的病人；③围术期使用利伐沙班以外的抗凝药物（包括肝素、依诺肝素、阿司匹林、华法林或使用多种任何VTE 预防药物）治疗的病人；④有明显的血小板减少、血友病、慢性出血（如消化性溃疡）或肝功能下降导致凝血功能障碍者；⑤严重的血液病病人；⑥抗凝禁忌证或长期使用抗凝剂者；⑦术前严重贫血者；⑧孕产妇。

二、一般资料

共有215例病人符合纳入与排除标准，其中11例因身体状况不佳而没有接受手术，最终纳入204例，其中男67例、女137例，年龄为（66.56±13.30）岁，均为单侧置换，左侧107例，右侧97例。本研究已获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册，所有病人均签署了知情同意书。

三、常规凝血试验、TEG检测以及血小板计数

术前及术后第1、3、5天的清晨抽取病人血液样本，收集在含有0.129 mol/L 柠檬酸钠的5 ml 试管中用于常规凝血试验、TEG 检测以及血小板计数。所有血液标本均在抽血后2～4 h内完成检测。

TEG 检测方法，将1 ml 血液样品置于高岭土小瓶中，反复颠倒，然后将0.34 ml 样品转移到测试杯中，加入0.2 mol/L 的氯化钙20 μl。在37 ℃的恒定温度下进行测定，测试杯中悬挂了一个连接到探测器系统的探针，测试杯以4°45′的角速度运动，杯壁与探针间的血液凝固，从而影响探针与测试杯的相对运动，探针将运动信号转化为电信号传入感受器，从而在TEG 分析软件中形成图像和参数结果。所有TEG检测均由我院专业人员进行。

四、抗凝治疗

所有病人采用物理预防和药物干预结合的方式预防VTE。物理预防方案：①术前在康复治疗师的指导下进行下肢力量训练；②麻醉苏醒后病人即开始被动和主动物理治疗；③术后第1 天接受下肢间歇性充气泵，并持续到病人能够下床行走。抗凝药方案：术后12 h开始，病人口服利伐沙班10 mg/d，如果没有出血事件，TKA 病人持续服用至术后2 周，THA病人持续服用至术后7周。

所有入选病人由同一手术团队、同一名主刀医生完成手术，髋膝置换病人均各自采用统一的手术入路。术后，所有病人每天接受VTE临床症状和体征的筛查。如果病人腿部肿胀疼痛加剧、小腿皮肤紧张、腓肠肌无力、胫前压痛和直腿伸踝试验（Homans征）阳性，立即进行下肢静脉超声检查。当临床上怀疑PE时（呼吸急促、胸痛、轻度头晕或胸部充血），立即进行胸部CT血管造影。

五、观察指标

根据我院常规凝血试验参考值，PT＜10.8 s、APTT＜23 s、FIB＞50 mg/L 或PLT＞350×109/L 的病人被认为血液呈高凝状态。

TEG 的主要参数包括反应时间（R 值）、血块形成时间（K 值）、血块形成速率（α角）、最大振幅（MA值）、凝血指数（CI）。R 值反映凝血酶爆发的时间，正常值为5～10 min，R＜5 min 提示凝血因子亢进，血液呈高凝；K 值反映凝块强化的速度，正常值为1～3 min，K＜1 min提示纤溶亢进；α角反映血凝块强度增加的速率，正常值为53°～72°，α＞72°提示纤溶亢进；MA值是曲线的最大振幅，反映凝块的最大强度，正常值为50～70 mm，MA＞70 mm 提示血小板功能亢进，血液呈高凝；CI 值是通过以上四项指标计算所得，反映血液整体的凝血状态，正常值为-3～3，是对整个凝血过程进行综合评价较好指标，CI＞3提示整体呈高凝状态。

比较术前高凝和正常病人术后的凝血状态，进一步分析术后高凝的危险因素。

六、统计学分析

所有数据采用SPSS 26.0（IBM 公司，美国）软件进行分析。①手术时间、R值、K值等连续变量表示为平均值±标准差（±s），其手术前后数据的两两比较采用配对t 检验，组间比较采用独立样本t 检验；性别等分类变量表示为率（%），使用χ2检验比较分析。②采用Kappa检验和McNemar检验评价血凝常规参数与TEG参数诊断高凝状态的一致性和差异；研究TEG 各项参数与常规凝血试验各参数的相关性，其中正态分布数据采用Pearson 相关性分析，非正态性数据采用Spearman 相关性分析。③根据术前TEG 检测结果将病人分成为术前高凝组和术前正常组，采用χ2检验比较两组术后高凝的发生率，采用t 检验比较两组病人的TEG 参数。④采用χ2检验对病人术后第5 天高凝的影响因素进行单因素分析，对于有意义的因素进一步进行多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、髋、膝置换病人的基本资料比较

204 例病人中，行THA 者118 例，行TKA 者86例，均顺利完成手术，两类病人性别、年龄、身高、体重、身体质量指数（body mass index, BMI）、手术时间、手术侧别等基本资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。

二、TEG参数变化

THA 和TKA 病人在围术期相同时间点的TEG参数比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05），因此我们将两类病人合并讨论。204 例术后第1、3、5 天的R 值分别为（4.09±0.91）min、（4.65±2.25）min 和（4.65±1.16）min，显著小于术前的（5.48±1.57）min；病人术后第1、3 天的K 值为（1.71±0.94）min 和（1.59±1.02）min，显著大于术前的（1.43±0.46）min，但术后第5 天K 值（1.32±0.58）min 显著小于术前；病人术后第5天的α角（71.28°±6.17°）显著大于术前（69.68°±5.61°）；病人术后第1、5 天的MA 值为（71.28±6.17）mm 和（66.21±8.28）mm，显著大于术前的（63.76±8.24）mm；病人术后第5 天的CI 值（2.37±1.67）显著大于术前（1.38±1.89）；上述指标比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。详见表2。

三、TEG与常规凝血试验诊断高凝状态的对比

TEG诊断出高凝状态56例（27.45%），常规凝血试验诊断出高凝状态29例（14.22%），同时被两种方法诊断出高凝状态的病例有26例，根据McNemar检验结果：TEG诊断高凝的阳性率更高，差异具有统计学意义（χ2=65.681，P＜0.001）。一致性检验评估结果：Kappa值为0.522，φ值为0.069，P＜0.001。

表1 髋、膝置换病人的基本资料比较

表2 围术期TEG相关参数的变化（±s）

表2 围术期TEG相关参数的变化（±s）

注：与术前相比，*P＜0.05；与THA组比较，▲P＞0.05

分类例数THA 118 TKA 86合并204指标R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值术前5.57±1.66 1.45±0.51 70.49°±5.66°65.38±7.14 1.56±1.94 5.74±1.46▲1.50±0.45▲68.42°±5.79°▲62.65±7.80▲0.98±1.86▲5.48±1.57 1.43±0.46 69.68°±5.61°63.76±8.24 1.38±1.89术后第1天4.15±0.85*1.55±1.14*69.44°±11.64°*62.57±6.07*2.01±1.50 4.49±0.71*▲1.56±0.58*▲69.37°±5.71°▲63.16±8.01*▲1.86±1.67▲4.09±0.91*1.71±0.94*68.15°±8.28°*71.28±6.17*1.62.±1.94术后第3天4.72±0.75*1.21±0.32 72.36°±4.03°63.93±11.82 2.17±1.30*4.78±1.22▲1.36±0.36*▲70.70°±4.20°*▲64.07±6.57▲1.97±1.30▲4.65±2.25*1.59±1.02*68.97°±7.10°62.25±10.31 1.60±2.43术后第5天4.90±0.86*1.15±0.27*72.62°±4.62°*69.09±4.77*2.74±1.21*4.81±1.02*▲1.20±0.29▲72.41°±7.09°*▲67.23±5.04*▲2.53±1.18*▲4.65±1.16*1.32±0.58*71.28°±6.17°*66.21±8.28*2.37±1.67*

Pearson 相关分析和Spearman 相关性分析结果见表3。其中R值与INR、PLT呈负相关，与APTT呈正相关；K 值与PLT 呈负性相关；α角与FIB、PLT 呈正相关；MA 值与FIB、PLT 呈正相关；CI 值与FIB、PLT呈正相关，与D⁃D呈负相关。

四、术前高凝和正常病人术后的凝血状态比较

根据术前TEG 检测结果将病人分成为术前高凝组（56例）和术前正常组（148例）。术前高凝组术后第1、3、5天的高凝发生率分别为71.42%（40/56）、48.21%（27/56）、83.93%（47/56），远高于术前正常组的12.84%（19/148）、17.57%（26/148）、29.05%（43/148），组间比较，差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。进一步对两组病人的TEG参数进行比较，术前正常组术后的R 值和K 值均高于术前高凝组，α角、MA值、CI值均小于术前高凝组，并且术后第1天MA 值、CI 值，术后第3 天MA 值，术后第5 天K 值、α角、MA值、CI值的差异均有统计学意义（P均＜0.05，表4）。

表3 TEG参数与常规凝血试验参数的相关性分析

五、病人术后高凝状态危险因素的分析

根据术后第5 天TEG 诊断的凝血状态，将病人分为高凝组（90 例）和非高凝组（114 例），对常见的相关因素先后进行单因素分析和多因素分析。单因素分析结果显示，年龄≥65 岁的病人术后发生高凝的风险为年龄＜65 岁的病人的12.752 倍，围术期输血病人术后发生高凝的风险为未输血病人的13.413倍。此外，左侧行关节置换的病人术后发生高凝的风险是右侧手术病人的9.967 倍（表5）。经单因素筛选出的3 个危险因素被纳入多因素Logistic 回归分析，结果表明，年龄≥65 岁［OR=8.938，95%CI（3.917，20.397），P＜0.001］、围术期输血［OR=12.379，95%CI（5.304，28.893），P＜0.001］是髋膝关节置换术后血液高凝的独立危险因素（表6）。

讨 论

所谓“Virchow三角”，指的是血栓形成的三个要素：血流淤滞、血管壁（或内皮）损伤、高凝状态［11，12］，而髋膝关节置换术后VTE 的病因学涉及上述所有方面［11］。AACP 第9 版指南及美国骨科医师学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS）指南推荐关节置换术后在机械预防的基础上，常规使用低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林等化学预防，并且提出临床医生应该更加自主地为病人选择个体化抗凝治疗方案［3，13］。因此，平衡安全性和有效性，

同时最大程度地减少出血是骨科医生在围术期制定适当抗凝方案时最为重要的考虑因素。

表4 两组病人围术期TEG相关参数的变化（±s）

表4 两组病人围术期TEG相关参数的变化（±s）

注：与术前相比，*P＜0.05；与术前高凝组比较，▲P＜0.05

分组例数术前高凝组56术前正常组148指标R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值R值（min）K值（min）α角MA值（mm）CI值术前4.11±0.92 1.01±0.15 75.33°±1.89°70.20±3.52 3.56±0.38 5.99±1.45▲1.51±0.40▲68.01°±5.58°▲62.02±9.74▲0.66±1.70▲术后第1天3.85±0.84 1.40±0.75*69.6°±10.92°*63.97±8.31*2.43±1.92*4.18±0.93*1.86±0.85*66.49°±7.46°58.81±8.59*▲1.16±1.96*▲术后第3天4.58±1.19*1.46±1.42*70.87°±7.88°*66.32±7.91*2.34±2.52*4.68±2.55*1.63±0.78 68.41°±6.10°62.50±8.58▲1.78±1.67*术后第5天4.28±0.99 1.07±0.23 73.96°±4.80°*70.20±4.05 3.38±1.05 4.79±1.19*1.46±0.57*▲68.88°±8.21°*▲63.4±10.54*▲1.93±1.54*▲

表5 髋膝关节置换术后血液高凝的单因素分析

表6 髋膝关节置换术后血液高凝的多因素Logistic回归分析

在本研究中，术前TEG 诊断的高凝状态阳性率为27.45%，明显高于常规凝血试验的14.22%，TEG各参数与常规凝血试验参数存在一定的相关性，并且在诊断高凝状态方面具有一致性，这与耿炜等［14］、Ågren等［15］研究一致。但是，TEG可以检测出某些常规凝血正常病人的血液呈高凝状态，这与Park等［16］研究一致。一项观察性研究结果提示R 值增加与VTE发生率降低相关，与此相反，R值减少提示病人倾向于高凝，DVT 发生风险更高［17］。K 值被证明是老年骨折病人中FIB 浓度变化的敏感指标，其值减小指示倾向于高凝［18］。McCrath 等［19］前瞻性纳入240例接受外科手术的病人，发现MA值增加与术后高凝状态及血栓并发症相关，是识别血栓并发症高危病人的重要工具。此外，CI值升高是预测病人术后高凝状态及血栓并发症的敏感指标，能够指导围术期抗凝方案［12，19，20］。本研究中，术前TEG 参数提示高凝的病人，术后第5 天高凝的发生率明显高于术前TEG参数正常者（P＜0.001），并且术前高凝组病人术后第1、3、5天的R 值、K 值均小于术前正常者，α值、MA值、CI值均大于术前正常者，提示术前高凝病人更倾向于高凝状态，提示TEG是检测关节置换病人围术期凝血功能的良好指标。在本研究中TKA 和THA 术后第3 天总体的MA 值小于术前，这可能与单核细胞分泌的组织因子在术后第1、2天的促凝血活性明显升高［21］，以及利伐沙班的有效血药浓度尚未到达、血小板数量减少有关。简长春等［22］的研究表明，由于手术失血、血管壁损伤以及血小板过早的破坏，术后第3 天的PLT 低于术前。本研究发现MA值与PLT呈正相关，与简长春等［22］、朱光俊等［23］研究一致。TEG 与常规凝血试验密切相关，且在监测凝血异常状态时更加敏感，提示在术前进行TEG检测，评估病人凝血状态，对于预测病人术后发生高凝状态具有重要意义。

ACCP 第9 版指南指出，TKA 和THA 病人术后应接受抗凝至少10～14 d，并且延长预防最长不超过35 d［3］。有研究表明，TKA 和THA 术后VTE 的诊断中位时间分别为7 d 和17 d［24］。因此，在本研究中，TKA 和TKA 病人术后抗凝时间分别为14 d 和35 d。本研究中，围术期TKA病人与THA病人围术期TEG参数的差异无统计学意义，与Yang 等［25］以及耿玮等［14］研究结果一致。病人术后凝血状态的变化是一个动态的过程，并且目前对于术后哪一天进行凝血相关检测最有意义尚无定论，并且本研究仅监测了术后第1、3、5 天的TEG 参数，这对于研究髋膝置换病人术后凝血功能的差异可能存在不足。此外，TKA 和THA 手术方式完全不同，两者术中出血、手术创伤、术中补液等参数均可能造成凝血状态的差异。因此，对于TKA和THA术后TEG参数的差异性研究，可能需要进一步排除干扰因素进行验证。此外，我们主要对术后1、3、5天进行分析研究，而对于术后长期随访TEG检测可能需要进一步研究。

在本研究中，单因素χ2检验结果显示，病人年龄≥65 岁、输血以及左侧手术是病人高凝的危险因素。查长松等［26］研究表明，左下肢DVT的发生率是右侧的1～8倍。这可能与左髂总静脉走行于骶骨峡和右髂总动脉之间有关，这种特殊的解剖关系导致左髂总静脉受到右髂总动脉压迫，血流相对缓慢，血液易淤滞，从而增加血栓形成风险［27］。在本研究中左侧手术病人高凝发生率为54.21%（58/107），高于右侧手术病人的32.99%（32/97），但多因素回归分析显示手术侧别并非是高凝的独立危险因素，表明在高凝的发生中，手术侧别可能会受到其他危险因素的干扰。此外，多因素回归分析表明年龄≥65 岁和输血是高凝发生的独立危险因素。宋克芬等［28］研究发现，老年病人凝血系统相对于青年病人倾向于高凝状态，尤其是病人存在组织及血管内皮损伤时,老年病人血栓形成的风险明显高于青年病人，这与本研究结果一致。Tofler等［29］研究认为，年龄增长导致病人出现高凝状态的机制可能是随着年龄增长，血浆中FIB 和血管性假血友病因子显著升高。此外，随着年龄增长，血管内皮功能障碍，可进一步导致相关凝血因子的异常，导致病人出现高凝状态［29］。因此，对于髋膝关节置换术后的高龄病人，采用更加积极的抗凝方案可能有重大意义。Bolliger等［30］认为，输注红细胞可能会增加术后高凝状态，并且在部分病人中，手术和围手术期输血可能与增加相关VTE发展风险因素具有协同效应。其机制可能与红细胞储存过程中释放的亚微米囊泡有关，这些微粒均有一定的生物活性，可以使接受输血的病人短时间内产生高凝状态［31］。因此，对于围术期输血病人更加容易出现高凝状态，对于这部分病人常规使用利伐沙班抗凝可能存在不足。

综上所述，TEG 是诊断病人高凝状态的敏感试验，与常规凝血试验具有一定的相关性和一致性。TEG 检测的高凝病人术后高凝状态发生率明显升高，TEG 是预测病人术后出现高凝状态的有效指标。此外，年龄和输血是病人术后出现高凝状态的独立危险因素。总之，TEG 对于指导髋膝关节置换围术期个体化抗凝具有重要意义。