高能量激光辅助治疗带状疱疹性神经痛的临床研究*

刘 尧 陈立平 熊苗苗 张学广 王 米 申 文

（1 江南大学附属医院疼痛科，无锡 214000；2 徐州医科大学麻醉与镇痛应用技术重点实验室，徐州221004；3 徐州医科大学附属医院疼痛科，徐州221002）

带状疱疹(herpes zoster, HZ)是潜伏在背根神经节中的水痘-带状疱疹病毒 (varicella zoster virus, VZV)在机体抵抗力下降时再激活引起的沿感觉神经相应节段出现的皮肤疱疹，且大多伴随严重的疼痛[1]。若早期干预不及时，可出现带状疱疹性神经痛 (zoster-related neuralgia, ZRN)。是指带状疱疹病人在出疱疹期间及疱疹愈合后出现的神经痛。有些病人的疼痛在带状疱疹皮损愈合后仍会持续数月，甚至数年[2]。大多数病人可在4 周内疼痛逐渐缓解，皮损愈合。如皮损愈合后疼痛仍然持续且超过1 个月的病人即发展为带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。我国现阶段HZ 发病率呈增加趋势，且60 岁以上HZ 病人发展为PHN 的概率高达50%～75%[3]，长期慢性疼痛严重降低了病人的生活质量，因此临床治疗上致力于减轻老年HZ 病人急性期疼痛，加快皮损愈合对于降低PHN 发生率具有重要意义。除了药物治疗之外，临床上多采用神经阻滞治疗迅速缓解老年HZ 疼痛，然而目前尚无简单有效的治疗方法能促进疱疹皮损愈合[4]。高能量激光疗法 (high intensity laser therapy, HILT) 作为一种新兴的非侵入式疗法已在国外被引入疼痛治疗领域，近年来的研究已经证实了高能量激光具有抗炎、镇痛以及促进神经修复的作用[5,6]，但尚无用于治疗HZ 的报道。因此，本研究选取急性期老年胸段HZ 病人，在药物和椎旁阻滞治疗基础上联合HILT，治疗后随访观察6 个月，通过比较治疗前后疼痛评分、睡眠质量、疱疹皮损持续时间、镇痛药物使用量和PHN 发生率综合评估其疗效。

方 法

1.一般资料

本研究为一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照研究，已通过徐州医科大学附属医院伦理委员会批准。以2017 年2 月至2018 年5 月于我院疼痛科住院治疗的老年胸段HZ 病人为研究对象，由门诊医师根据纳入和排除标准筛选病人，最终纳入本研究的病人共86 例。

纳入标准：①符合HZ 诊断标准且疱疹皮损范围为T3-T12脊神经支配区域；②年龄大于60 周岁；③疱疹出现的时间均在1 周内；④入院时视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分≥6 分；⑤同意参与本研究并签署知情同意书且能坚持全程治疗及随访。

排除标准：①穿刺部位存在疱疹或皮肤感染；②合并有其他顽固性疼痛且与带状疱疹相关疼痛无法鉴别者；③合并有糖尿病、严重高血压、近期心肌梗死、肝肾功能中重度异常、出凝血时间异常、过度肥胖以及孕妇和哺乳病人；④有精神疾病或存在认知功能障碍对VAS 和睡眠状况自评量表 (self-rating scale of sleep, SRSS) 评分量表不能充分理解者；⑤VAS ＜ 6 分或平常有睡眠障碍者；⑥有阿片类药物过敏及滥用史；⑦安装心脏起搏器或其他原因不适宜接受高能量激光治疗者。

剔除标准：①入组后未完成治疗方案；②中途退出或失访；③治疗过程中接受了其他治疗方案；④出院后随访期间再次入院或接受其他治疗方案者。

分组：采用随机数字表法将病人随机分为S 组（标准组）和L 组（激光组），每组43 人。两组病人均采用基础药物治疗和超声引导下行胸椎神经阻滞，L 组同时每日行皮损部位高能量激光照射治疗，S 组接受假激光照射。

2.治疗方法

基础药物治疗：泛昔洛韦胶囊（迪沙药业集团有限公司，国药准字H200834820）250 mg，每日3次，连续1 周；甲钴胺片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20143107] 0.5 mg，每日3 次；盐酸曲马多缓释片[萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字H19980214] 100 mg，每12 h 一次，若治疗后VAS为3～5 分则降为每次50 mg，VAS ＜ 3 分则予以停用；加巴喷丁胶囊（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20040527）第1 天300 mg，每日3 次，第2 天起每次增量至600 mg，每日3 次；补救用药：所有病人如疼痛控制不佳（VAS ≥8 分），可使用盐酸羟考酮（北京华素制药股份有限公司，国药准字H20090214）补救，每次10 mg。

所有超声引导下胸椎旁神经阻滞治疗均由同一位对分组不知情的副主任医师完成，方法如下[7]：开放静脉通路并监测生命体征。根据疱疹皮损节段确定胸椎旁神经阻滞节段。病人取俯卧位，常规消毒铺巾，使用X-PORTE 彩色多谱勒超声诊断仪（索诺声公司，美国），超声探头采用7.5 MHz 线阵探头，超薄内镜隔离消毒薄膜包裹，从第十二肋骨向上寻找并标记阻滞节段棘突，确定穿刺点。将探头与脊柱垂直，超声可见胸膜为一条高回声带，其上方暗回声条带为肋骨，下方可见肺脏无回声区域。辨认出肋骨、横突和肋横突韧带所组成的三角后，使用20G 局部麻醉针（Braun，德国），采用平面内法从外向内进针，穿刺到位回抽无异常后，注入药物（0.5%利多卡因、注射用甲钴胺1 mg 和得宝松1 ml 的复合液，每节段注射5 ml），超声所示椎旁间隙被药物充填，监测生命体征至治疗后2 h。住院期间行两次治疗，间隔1 周。

高能量激光治疗：L 组病人使用高能量激光治疗仪BTL-6000（英国BTL 公司生产）进行治疗，疗程为7 天，选择波长1064 nm，脉冲模式，输出功率为8 W，剂量10 J/cm²。照射范围为疱疹皮损分布区域，先后选择镇痛模式和生物刺激模式分别照射。治疗后观察20 min，病人无不适症状后可返回病房。S 组病人使用假激光照射（治疗时间同L 组，剂量选择为0 J/cm²）。

3.疗效评定

采用VAS 评估病人疼痛程度，10 cm 刻度尺，0 代表“无痛”，10 代表“最剧烈的疼痛”，病人选择1 个数字代表其疼痛评分；使用SRSS 评价病人睡眠质量状况，疗效标准：SRSS 共有10 个项目，每个项目分5 级评分(1～5)，总分最低分为10 分（基本无睡眠问题），最高分为50 分（最严重）。分数愈低，说明睡眠问题愈少；分数愈高，说明睡眠问题愈重、愈多[8]。

由另一名不知情的医师评估两组病人治疗前、治疗后1 周、1 月、2 月、3 月和6 月的VAS 及SRSS 评分；同时记录两组病人皮损完全愈合时间（从皮疹出现第1 天至全部结痂脱落皮肤愈合）、治疗后各观察点镇痛药物（盐酸曲马多缓释片或加巴喷丁胶囊）使用率以及治疗期间平均每日盐酸曲马多使用量、补救药物使用例数和不良反应发生情况；通过门诊或电话随访，统计病人皮损完全愈合后1 个月时PHN 发生率（VAS ≥3 分）。

4.统计学分析

既往研究表明药物和TPVB 治疗老年HZ 病人后PHN 发生率可达35%，预计联合高能量激光治疗后PHN 发生率可降低至10%左右。定义检验水准0.80，允许误差为0.05，利用PASS 11.0 软件计算每组需要39 例病人，允许10%的脱落率，最终入组病人86 例。

采用SPSS 19.0 和GraphPad Prism 5.0 软件进行统计学处理和制图，使用Shapiro-Wilk 检验判断连续型数据是否服从正态分布；符合正态分布的计量资料用均数±标准差 (±s)表示，组内不同时间点比较采用可重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q 检验，组间同一时间点比较采用两独立样本t 检验；偏态分布资料以中位数(M)和四分位数间距(IQR)表示，采用Mann-Whitney 秩和检验；计数资料用率来表示，采用卡方检验或者Fisher 确切概率法，P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 一般资料及部分试验结果比较

S 组有1 名病人中途退出，2 名病人二次住院；L 组有2 名病人中途退出，2 名病人失访，1 名病人二次住院治疗，其余78 名病人均完成住院治疗方案和全程随访，两组病人性别、年龄、患病侧以及合并基础疾病均无统计学差异。从出现疱疹至治疗的时间和住院天数均无显著差异(P ＜ 0.05)。S 组40 名病人中有10 例发生PHN，而L 组38 名病人发生3 例，较S 组发生率显著降低(P ＜ 0.05)。同时，S 组和L组住院期间分别有12 名和4 名病人使用羟考酮进行补救镇痛，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05，见表1）。

2. 治疗前后VAS 比较

两组病人治疗前VAS 评分比较，无显著性差异(P ＞ 0.05)；与治疗前比较，两组病人治疗后各观察点VAS 均显著下降；与S 组比较，L 组治疗后1 周、1 月和2 月的VAS 评分显著降低(P ＜ 0.05)，而治疗后3 月和6 月无显著性差异（P ＞ 0.05，见表2）。

3. 治疗前后SRSS 比较

两组病人治疗前SRSS 评分比较，无显著性差异(P ＞ 0.05)；与治疗前比较，两组病人治疗后各观察点SRSS均显著下降；与S组比较，L组治疗后1周、1 月、2 月和3 月的SRSS 评分显著降低(P ＜ 0.05)，而治疗后6 月时无显著性差异（P ＞ 0.05，见图1）。

4. 治疗期间和治疗后镇痛药物使用量比较

L 组病人住院期间每日盐酸曲马多使用量为(136.6±18.8) mg，显著低于S 组(162.4±13.5) mg（P ＜ 0.05，见图2）。

5. 皮损持续时间比较

L 组病人皮损持续时间为(23.7±3.2)天，显著低于S 组(26.4±3.5)天（P ＜ 0.05，见图3）。

6. 治疗后镇痛药物使用率比较

L 组病人治疗后1 月、2 月和3 月时镇痛药物使用率均较S 组显著降低(P ＜ 0.05)，而治疗后1 周和6 月时差异无统计学意义（P ＞ 0.05，见表3）。

7. 不良反应比较

表1 两组病人一般临床资料及部分试验结果 (±s)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±s)

表1 两组病人一般临床资料及部分试验结果 (±s)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±s)

组别Group S LP 值P-Value 性别（男/女）Sex (Male/Female) 17/2318/200.666年龄（岁）Age (years) 65.8±7.866.1±7.10.858患病侧（左/右）Side (right/left) 18/2220/180.500发病至治疗时间（天）Interval from onset to treatment (days) 4.0±0.94.1±0.90.791住院天数（天）Hospitalization time (days) 8.2±1.48.0±1.10.354基础疾病Underlying diseases 高血压（例）Hypertension (n)9 (22.5%)8 (21.1%)0.877糖尿病（例）Diabetes (n)3 (7.5%)5 (13.2%)0.653冠心病（例）Coronary heart disease (n)7 (17.5%)5 (13.2%)0.595 PHN 发生率（例） Incidence of PHN (n)10 (25.0%)3 (7.9%)0.043补救用药（例）Remedy analgesia (n) 12 (30.0%)4 (10.5%)0.033

表2 两组各时段VAS 比较 [分，M (IQR)]Table 2 Comparison of VAS between groups at different time points [Score, M (IQR) ]

超声引导下胸椎旁阻滞及高能量激光治疗过程中均未出现严重并发症和不良反应。两组病人血压、呼吸、心率等生命体征监测均显示平稳。L 组病人治疗期间有3 例病人出现一过性疼痛加重，但VAS评分均＜ 8 分（无须盐酸羟考酮补救镇痛），且均在24 h 内缓解。口服药物的不良反应主要有头晕、嗜睡、恶心、呕吐等，L 组总不良反应率较S 组显著降低，差异有统计学意义（P ＜ 0.05，见表4）。

讨 论

流行病学研究显示，年龄是与HZ 发病最相关的危险因素，年龄越大，病人疼痛强度越大，发展成为PHN 的可能性也越大[9]，因此控制带状疱疹疼痛，加快急性期皮损愈合至关重要。潜伏在神经节中的休眠病毒再次激活后沿着受累的神经传播，使外周神经受损并失去抑制伤害性疼痛信号传递的能力，同时产生自发性异位放电，导致疼痛[10]。TPVB 通过局部麻醉药的扩散来阻滞脊神经，联合应用复方倍他米松与甲钴胺可以对受损神经起到抗炎和修复的作用。研究已证实HZ 病人早期行神经阻滞治疗不仅可以迅速缓解疼痛，促进疱疹皮损愈合，还可预防PHN 的发生[11]。本研究中所有TPVB 操作均采用超声引导，实时引导穿刺针到达目标位置，可以避免损伤血管、神经及胸膜，同时可以观察药物扩散情况，使药物疗效发挥最大化，效果确切，阻滞过程中及阻滞后均无严重不良反应及并发症发生。

高能量激光疗法是基于成熟原理低能量激光疗法的一项革命性技术，于2004 年被美国食品和药物管理局批准使用，现已在肌肉损伤、肌腱病变、退行性关节病变以及神经病变中均有着广泛的临床适应证[12]。既往动物实验结果表明激光治疗在感觉和运动能力受损的外周神经再生中具有良好的作用，如面神经麻痹、三叉神经痛、坐骨神经痛和腰背痛等[13～16]。本研究中观察到高能量激光治疗后病人的疼痛得到更有效的缓解，结合既往研究报道，分析HILT 的镇痛机制包括抑制受损组织释放组胺、缓激肽、5-HT 等炎性因子，减少外周伤害感受器分泌P物质从而提高痛阈[17]。也有研究提出HILT 可以通过降低感觉神经的传导速度来减缓疼痛信号的传递，抑制Aδ 和C 纤维的传播，同时还可以增加内源性阿片肽（如β-内啡肽）的分泌[18]。此外，本研究中还观察到HILT 治疗后显著缩短了疱疹皮损持续时间，与既往研究所报道的HILT 能够促进损伤修复的结果一致，其机制主要包括光化学效应和热效应。一方面，受损部位细胞线粒体链可以吸收特定波长的激光照射并释放其他信号分子（如生长因子、细胞分裂素），促使ATP 生成增加，提升了细胞代谢水平，加快胶原合成和组织修复[19]。另一方面，激光照射的温热效应可促进局部NO 释放来改善组织内的微循环，减少炎症引起的肿胀，并增强核酸和蛋白质的合成[20]。HILT 爆发效应仅持续很短的时间，因此不会过度加热皮损表面组织，造成局部灼伤。

表3 两组治疗后镇痛药物使用率比较(%)Table 3 Comparison of proportion of patients consuming analgesics after treatment between groups (%)

表4 两组病人治疗期间不良反应比较Table 4 Comparison of adverse effects between groups

本研究结果表明，老年胸段HZ 病人通过口服镇痛药物和TPVB 迅速缓解疼痛，同时应用HILT 加快受损部位组织修复，其总体疗效更佳。本研究还观察到接受HILT 治疗的病人治疗期间对镇痛药物的需求明显降低，因而嗜睡、头晕等不良反应发生率也得到降低。有3 名病人接受HILT 治疗后出现一过性疼痛加重，考虑可能是由于选择生物刺激模式激光照射时局部温度稍高所致，但疼痛均在24 h 内缓解。

本研究中由于伦理因素限制，未设置单一高能量激光治疗组。同时，本试验随访期间仅统计了两组各时段镇痛药物的使用率，未统计镇痛药物的使用量。此外，未随访观察病人治疗后6 个月以上的疗效也是本研究的不足之处。接下来的研究应结合更严密的设计，更长时间的随访，以及结合红外热成像分析和治疗前后血浆炎性因子水平变化，综合评价治疗效果。

综上所述，老年胸段HZ 病人早期行HILT 治疗可以更好地缓解疼痛，降低PHN 的发生率，加快疱疹皮损愈合，同时还可以改善病人睡眠质量，减少镇痛药物使用和不良反应发生率。