乌司他丁对重症急性胰腺炎患者血清炎症指标及肠道黏膜屏障功能改善作用

陈 颖， 刘正爱， 方 亮， 陈 会， 吴继雄

(湖北省黄冈市中心医院消化内科， 湖北 黄冈 438000)

重症急性胰腺炎(SAP)是一种起病急、致死率高的危急重症，常以恶心呕吐、肠鸣音减弱等为典型表现，研究指出，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子在SAP中有重要作用[1]。乌司他丁属蛋白酶抑制剂，具有抑制炎因子、溶酶体酶释放等作用，已被证实对于急性胰腺炎具有较好的疗效[2]。基于此，本研究采用乌司他丁治疗SAP患者，观察其对血清炎症因子水平及肠道黏膜屏障功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2015年1月至2019年1月我院消化内科病房收治的80例SAP患者为主要研究对象，均符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[3]中的SAP诊断标准。按照隐匿数字表法简单随机分为分为治疗组(n=41)及对照组(n=39)，两组一般资料间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。纳入标准:①年龄32～72岁者；②均出现恶心、呕吐、腹部压痛等症状者；③APACHEⅡ评分≥8分；④发病时间48h以内；⑤均已签署知情同意书者。排除标准:①合并有糖尿病等其他疾病者；②既往存在相关药物过敏史者；③存在心、肝、肾等系统功能障碍者；④孕妇或哺乳期妇女。

表1 两组患者一般资料比较

1.2治疗方法:对照组：根据病情给予禁食、补液、胃肠减压及营养支持，维持电解质平衡等治疗，如有感染需给予抗感染治疗。治疗组：在常规治疗基础上加用20万U乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H199901341)+静滴250mL 5%葡萄糖溶液，2次/d，7d为1个疗程，共治疗7d。

1.3观察指标:治疗前后，取两组患者的清晨空腹血共8mL，离心10min，-70℃冻存待检。①血清炎症因子：治疗前后，各取3mL，采用ELSA法检测TNF-α及白细胞介素-6、10、17(IL-6、IL-10、IL-17)水平，试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司，以上操作均需严格按照试剂盒说明书执行。②治疗前后各取5mL，采用ELSA法检测内毒素(ET)、血清肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)，二胺氧化酶(DAO)及D-乳酸(D-Lac)水平；ET试剂盒购自南京金斯瑞生物科技有限公司，IFABP试剂盒购自上海一基生物试剂有限公司，DAO试剂盒购自上海仁捷生物科技有限公司，D-Lac检测试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。以上操作均需严格按照试剂盒说明书执行。③观察两组疗效及治疗7d后病死率。

1.4疗效评价标准:参考文献，7d内全部临床症状消失，实验室及CT检查正常即为治愈；7d内临床症状及体征消失，相关实验室及CT检查指标均恢复正常即为有效；7d内病情仍未见好转即为无效。总有效率=[治愈(n)+有效(n)]/总人数。

2 结 果

2.1两组疗效比较:治疗组总治疗有效率为92.68%显著高于对照组的76.92%(P<0.05),见表2。

表2 两组疗效比较n(%)

2.2两组治疗前后血清炎症因子水平变化:治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-6和IL-17均较治疗前有明显降低，而IL-10则较治疗前有明显升高(P<0.01)；治疗后，治疗组上述血清炎症因子水平均较对照组有明显改善(P<0.01),见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子水平变化

注：与本组治疗前比，①P<0.01；与对照组比，②P<0.01

2.3两组治疗前后肠道粘膜屏障功能指标变化:治疗后，两组患者ET、IFABP、DAO及D-Lac水平均较治疗前有明显降低(P<0.01)；治疗后，治疗组上述指标均较对照组有明显降低(P<0.01),见表4。

表4 两组治疗前后肠道粘膜屏障功能指标变化

注：与本组治疗前比，①P<0.01；与对照组比，②P<0.01

2.4两组7d后病死率比较:治疗7d后，治疗组病死率4.88%，对照组病死率20.51%，组间差异有统计学意义(X2=4.467，P=0.035)。

3 讨 论

SAP是一种致病因素复杂的危急重症，以病情凶险、进展迅速，致死率高为其主要特点[4]。研究[5]指出：SAP的发生多与炎症反应有关，且该类患者多存在肠功能异常的情况。TNF-α是一种由巨噬细胞生成的炎症因子，具有促进炎症介质的合成，增加血管内皮细胞的通透性，引起免疫损伤等作用，已被证实与SAP的发生发展存在密切相关[6]。IL-6可由T细胞、内皮细胞等多种细胞分泌，可作为早期预测SAP发展的指标，同时IL-6还可改变G蛋白活性，损伤脑细胞功能。IL-17 可由Th17细胞分泌，具有诱导促炎细胞因子释放，引起组织细胞严重受损等作用，与多种病毒感染有关，且其可与 TNF-α 发挥协同作用，加剧组织损伤。IL-10是一种抗炎因子，不仅可抑制促炎介质的释放，还可以抑制细胞免疫功能，进而起到保护机体功能的作用[7]。因此，治疗SAP应以降低炎症反应，改善胃肠功能为主。乌司他丁是一种水解蛋白酶抑制类药物，具有保护血管功能、抗炎等作用。既往研究[8]也曾指出：乌司他丁可明显抑制SAP患者炎症因子水平。本研究结果也表明，两组治疗后TNF-α、IL-6、IL-10和IL-17均较治疗前有明显改善，而治疗后治疗组各炎症因子水平均较对照组有明显改善。提示乌司他丁对SAP具有较为明显的抗炎作用。原因可能与乌司他丁能够稳定溶酶体膜，清除氧自由基生成，抑制p38 MAPK信号通路介导炎症反应的作用有关。

肠道内多存在革兰阴性菌，其在肠道内不断生长并释放ET，而正常情况下，只有极小部分的ET可在血液中被检测到，而一旦肠道粘膜受损，血液中的ET水平也会随之升高。IFABP多分布于肠道细胞胞质内，当出现肠到受损、出血时，其水平也会随之升高，是反映早期肠缺血的特异性指标；DAO存在于肠粘膜绒毛细胞内，当肠粘膜受到损伤时，其在血液中的水平也有明显升高，已有研究指出DAO可作为提示肠粘膜受损程度的敏感指标[9]。已有研究[10]指出，当机体免疫功能降低时，可引起肠道菌群失调，细菌大量繁殖产生D-Lac，并进入血浆中，提示D-Lac水平升高也与肠道粘膜受损程度有关。因此，临床可通过观察上述指标判断肠粘膜屏障功能变化。本研究结果显示，治疗后，两组上述肠道粘膜屏障指标均较对照组有明显降低；在给予乌司他丁治疗后，治疗组各指标改善程度较对照组更为明显。与国内研究[8]结果基本一致。提示：SAP患者经乌司他丁治疗后，可以明显提高肠道粘膜屏障的保护功能。原因可能与乌司他丁改善微循环，调节免疫的作用有关。

本研究也曾显示，乌司他丁治疗组SAP患者的治疗有效率92.68%，明显高于对照组的76.92%，与国内研究[10]结果基本一致。提示乌司他丁治疗SAP的疗效极佳。本研究结果还表明，治疗组7d死亡率为4.88%明显低于对照组的20.51%。另有研究指出[11]，乌司他丁治疗7d的病死率为8%，小于常规治疗的26%。提示：乌司他丁治疗可降低SAP的死亡率。原因可能为与乌司他丁可抑制炎症因子，提高免疫功能，并恢复肠道菌群平衡有关。

综上所述，SAP患者多存在炎症反应及肠道黏膜受损，对患者采用乌司他丁治疗，不仅能获得较好的抗炎效果，还能够明显加快肠道粘膜屏障功能恢复速度，降低7d病死率，疗效理想。但本研究尚存不足，如研究样本较小，未深入分析乌司他丁治疗SAP的具体作用机制等，以上需行进一步的大样本研究证实。