前列地尔联合依帕司他对2型糖尿病周围神经病变的临床疗效分析

董俊 曹文娟 聂寒 陈浩华

糖尿病是最常见的代谢性慢性病，其发病率已达8%～10%。随着病情持续进展，可出现各种并发症。其中糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）十分常见，主要表现为肢体麻木、疼痛等感觉和运动障碍，并可进一步发展为下肢坏疽，严重者可能截肢，严重影响患者的身心健康[1]。目前DPN的发病机制尚未完全阐明，可能与氧化应激和缺血性损伤有关，尚无特效的治疗方法。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，可以抑制醛糖降解，有效改善神经功能。前列地尔是一种血管活性药物，具有改善微循环、营养神经等作用[2]。目前临床上对糖尿病患者血液流变学、震动感觉阈值（VPT值）、血清炎症细胞因子变化的研究较少。本研究对DPN患者采用前列地尔联合依帕司他治疗，观察临床疗效、神经传导速度、VPT值及氧化应激和血清炎症细胞因子的变化，取得较好疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1月至2018年12月我院住院的2型DPN患者156例。纳入标准：（1）符合2017年版中国2型糖尿病防治指南[3]；（2）符合《实用糖尿病学》中关于DPN的诊断依据：四肢感觉异常，神经传导速度延迟、减慢等临床症状，触觉试验结果阳性[4]。排除标准：（1）排除其他神经病变以及其他对神经传导产生影响的疾病；（2）严重的心脑血管及肝肾等疾病；（3）治疗前1个月接受抗感染、抗免疫治疗等；（4）拒绝参与本次研究的患者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组78例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经我院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法 所有患者均给予控制饮食、降低血糖、运动等对症治疗；对照组给予依帕司他胶囊（江苏扬子江药业公司），50mg/次，3次/d，饭前口服。观察组在对照组基础上加用前列地尔干乳剂（重庆药友制药有限责任公司生产，5μg/支）10μg 加入 0.9%氯化钠注射液100ml中静脉滴注，1次/d。治疗时间为2周。

1.3 观察指标

1.3.1 神经传导速度 安静仰卧位状态下，采用神经肌电图仪检查两组患者正中神经、腓总神经、胫神经和尺神经的感觉和运动神经传导速度。

1.3.2 VPT值 在治疗前和治疗7、14d采用美国Bio-Thesiometer震动感觉阈值检测仪测定。患者安静仰卧位，探头垂直置于双足第一跖骨关节头并递增振动幅度至患者自感有振感，重复操作2次并分别记录左、右下肢VPT值。

1.3.3 相关评分 （1）视觉模拟评分法（VAS）评分：疼痛强度的变化采用VAS评分，0分表示无疼痛，10分表示剧烈疼痛。（2）多伦多临床评分系统（TCSS）评分：临床神经病变评分表采用TCSS进行评分，分数越高，神经病变越严重。（3）匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分：睡眠质量的变化采用PSQI评分，0分表示睡眠良好，21分表示存在严重睡眠障碍。（4）足部压力觉异常点数：采用10g单纤丝法检查患者足部压力觉异常点数。

1.3.4 氧化应激和血清炎症细胞因子水平 空腹状态下抽取肘静脉血2ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测总抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、胱抑素 C（CysC）、肿瘤坏死因子（TNF）-α 和白细胞介素（IL）-6水平。

1.3.5 血液流变学指标 空腹状态下抽取肘静脉血2ml，采用赛科希德SA-7000全自动血流变仪检测全血黏度、血浆黏度及血细胞比容。

1.4 临床疗效 依据临床症状和神经传导速度进行评判；（1）显效：症状消失，神经传导速度增加5m/s以上；（2）有效：症状明显改善，神经传导速度增加2～5m/s；（3）无效：症状无改善，神经传导速度无明显变化。总有效率=（显效+有效）/总数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较 观察组总有效率为96.15%，对照组总有效率为85.89%，差异有统计学意义（χ2=5.022，P=0.025），见表 2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后神经传导速度的比较 两组患者治疗后感觉和运动神经传导速度均高于治疗前，且观察组治疗后神经传导速度显著高于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 3～4。

表3 两组患者治疗前后感觉神经传导速度的比较（m/s）

表4 两组患者治疗前后运动神经传导速度的比较（m/s）

2.3 两组患者治疗前后VPT值的比较 治疗7、14d后，两组患者的VPT值均低于治疗前，观察组治疗后VPT值明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 5。

2.4 两组患者治疗前后VAS评分、TCSS评分、PSQI评分及足部压力觉异常点数的比较 两组患者治疗后的VAS评分、TCSS评分、PSQI评分及足部压力觉异常点数均低于治疗前，观察组治疗后明显低于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 6。

表5 两组患者治疗前后运动神经传导速度的比较（m/s）

表6 两组患者治疗前后VAS评分、TCSS评分、PSQI评分及足部压力觉异常点数的比较

2.5 两组患者治疗前后氧化应激和血清炎症细胞因子水平的比较 治疗后，两组患者的T-AOC、SOD水平均高于治疗前，MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平均低于治疗前；观察组氧化应激和血清炎症细胞因子水平改善情况明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表7。

2.6 两组患者治疗前后血流流变学的比较 两组患者治疗后全血黏度、血浆黏度及血细胞比容均低于治疗前，观察组治疗后血流流变学显著优于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 8。

3 讨论

DPN的发病机制比较复杂，尚未完全阐明，主要涉及代谢学说、血管学说、氧化应激学说、神经生长因子学说、免疫机制学说等[5]。此外，线粒体超氧化物过量表达被证实在DPN中存在密切关系。已有研究表明，在DPN病情进展中，高血糖诱发的微血管病变、神经营养因子合成分泌下降、神经营养代谢障碍具有重要作用[6]。DPN主要表现为肢体麻木、疼痛等感觉和运动障碍，随着病情进展，可引起下肢坏疽，严重者可能截肢。目前仍缺乏有效的治疗方法，临床中主要采用控制血糖、改善微循环、纠正神经缺血缺氧及营养神经等对症支持治疗。

表7 两组患者治疗前后氧化应激和血清炎症细胞因子水平的比较

表8 两组患者治疗前后血流流变学的比较

依帕司他是由羧酸衍生而来的一种醛糖还原酶抑制剂，是临床常用的治疗DPN患者的药物。主要作用机制是可逆性抑制醛糖还原酶的活性，阻碍多元醇通路的形成，使得山梨醇和果糖的堆积减少，提高细胞内Na+-K+-ATP酶的活性[7]。此外，还可增加细胞内NO含量，抑制内皮细胞的黏附、蛋白激酶C信号通路表达，改善神经变性、水肿，提高神经传导速度来达到治疗DPN的功效[8]。同时研究表明，依帕司他可降低DPN患者MDA水平，提高TAOC、SOD水平，增强机体抗氧化应激能力，降低细胞损伤[9]。

前列地尔是一种血管活性药物，主要作用于前列环素，可以抑制血小板凝集以及免疫复合物合成，降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可以明显改善血液的高凝状态和微循环[10]。一方面，前列地尔可以能够促纤溶和溶栓，活化脂蛋白酶，促进甘油三酯的分解，降低血液黏稠度，减少并阻止动脉粥样硬化斑块形成[11]。另一方面，前列地尔与血小板抗体结合后，可以激活腺苷酸环化酶，增加红细胞环磷酸腺苷和神经细胞肌醇含量，改善肌醇代谢，增加血管内膜的血流，提高运动神经传导速度。其次，分布于损伤的血管部位，可以靶向定位受损血管，具有显著的扩张血管作用。再者，其能够抑制去甲肾上腺素的释放，促进血管平滑肌舒张，改善微循环，增加神经营养[12]。研究表明，前列地尔联合依帕司他治疗痛性糖尿病神经病变明显改善患者自觉症状和睡眠质量，显著提高周围神经传导速度[13]。

研究表明，糖尿病患者在高血糖或者血糖波动较大状态下，容易发生氧化应激，引起体内活性氧（ROS）水平升高，激活糖代谢旁路，正反馈增加ROS含量，导致细胞内线粒体DNA的损伤，引起周围神经和血管内皮细胞功能下降[14]。T-AOC、SOD和MDA是临床反应抗氧化应激能力常用的指标，与DPN患者病变严重程度呈正相关。Cys C是通过损伤神经组织、微血管来加快DPN病情进展，其水平升高是反应患者预后不良的独立危险因素[15]。IL-6、TNF-α是机体内重要的炎症因子，与糖尿病微血管病变患者存在密切联系。有研究认为，炎症因子可以促进血管内皮生长因子的释放，减少神经组织的血流量，引起神经组织缺血坏死，最终引起神经功能的损伤[16]。本研究对DPN患者采用前列地尔联合依帕司他治疗，对其临床疗效、神经传导速度、VPT值及对氧化应激和血清炎症细胞因子的影响进行观察，结果表明，观察组总有效率为96.15%，对照组总有效率为85.89%，差异有统计学意义。治疗7、14d两组患者的VPT值均低于治疗前，观察组治疗后VPT值明显优于对照组，差异均有统计学意义。治疗后两组患者的正中神经、腓总神经、胫神经和尺神经的感觉和运动神经传导速度、T-AOC、SOD水平均高于治疗前；TCSS评分、VAS评分、PSQI评分及足部压力觉异常点数、MDA、Cys C、IL-6、TNF-α 水平、全血黏度、血浆黏度及血细胞比容均低于治疗前，且观察组改善情况显著优于对照组，差异均有统计学意义。

综上所述，前列地尔联合依帕司他对2型糖尿病周围神经病变患者临床疗效显著，可明显改善患者神经传导、震动感觉和血液流变学指标，调节氧化应激水平，降低炎症反应程度，且安全性好，具有一定的临床推广应用价值。