线粒体脑肌病合并心肌病一例

李浩月 薛亦男 黄晨鸣

患者男性，15岁。因“头痛1天、呕吐伴抽搐半天”入住本院，就诊于当地医院期间频繁出现抽搐达20余次。既往心电图有心室预激、偶发室性早搏。其父母非近亲结婚，父亲体健，母亲有糖尿病史和听力减退，外婆有糖尿病史。入院体格检查：心率130 次/分，呼吸26 次/分，血压106/70 mmhg，急性面容，精神反应差，浅昏迷。双肺呼吸音粗，心律规整，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未及，深浅反射未引出，病理征及脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血糖7.46 mmol/L，尿酸601 umol/L，肌酸激酶同工酶MB 28 U/L，肌钙蛋白0.286 ng/mL，NT-proBNP 258 pg/ml，血钾6.49 mmol/L，乳酸11.9 mmol/L。修订韦氏儿童智力量表测验56分，提示智力障碍。脑电图：背景活动基本节律慢化，以θ慢波分布为著，无后头部α优势;偶见双侧额中央、颞区爆发性中-极高等波幅尖样慢波夹杂单个尖/棘波同步或独立发放。头部核磁(MRI)：双侧枕叶皮层异常信号伴强化，动脉血管成像未见异常，波谱成像可见乳酸峰。双下肢神经肌电图及脑干听觉诱发电位：左侧胫神经H 反射未引出，右侧胫前肌、股直肌、髂肌、三角肌轻收缩时均可见运动单位电位时限延长。主观听阈测听值：左耳70dB，右耳80dB;在主观听阈测听值上60dB刺激时，右侧听通路Ⅲ、Ⅴ波分化差。超声心动图：室间隔厚度10 mm，左室后壁9 mm，左室射血分数0.65。心电图检查：窦性心动过速，左室面高电压，Ⅱ、Ⅲ、a VF、V5、V6导联ST段压低，T波倒置双向(图1)。

图1 患者入院心电图

患儿虽急性起病，有反复抽搐，但无长期毒物接触史及吸入史，无外伤史，既往无高血压病史，动态监测血压正常，头颅动脉无畸形，头颅MRI病变未沿着血管分布，首先排除中毒/外伤、血管病变、出血及肿瘤等因素引起抽搐。其次患儿有发热、头痛等感染症状，头部影像学示双侧枕叶皮层异常信号伴强化，需警惕颅内感染，但患儿脑脊液检查并无异常，头颅影像学检查却出现乳酸峰，且无法解释患儿血乳酸及脑脊液乳酸明显升高，故也不支持。而患儿线粒体病评分：肌电图异常(1 分)＋抽搐、头痛(1分)＋3次乳酸升高、乳酸峰(4分)＝6 分，临床拟诊为线粒体病。为了进一步确诊，对患者及其一级亲属分别进行高精度线粒体基因组全长PLUS检测和分析，结果显示患儿编码线粒体tRNA 基因突变m.3243 A＞G，突变负荷为71.2%(图2)，该变异导致线粒体蛋白合成受损，线粒体功能失调，同时验证该变异遗传自患儿的母亲(23.6%)。基因检测也证明患儿携带有致病意义未明的线粒体ATP8区基因突变m.8531 A＞G，p.T56 A，同样也来源于患儿母亲(99.5%)(图3)，而患儿的父亲未见此突变，至此该患儿确诊为线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中 样 发 作(mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)合并心肌病。

患儿使用B族维生素(复合维生素片，每日1片)、艾地苯醌片30 mg，每日3次、左卡尼丁1 g，每日1次，3个月后，间断自行停药四月于该月18日，30日因头痛、听力下降、双下肢乏力，运动不耐受，再发抽搐先后两次入住本院，在第3次住院期间患儿出现反复卒中发作，分别查心电图如图4和图5所示。

图2 基因检测结果图

图3 基因检测结果图

图4 患者第2次住院心电图

讨论线粒体疾病是由于线粒体DNA 或核DNA 突变引起的线粒体氧化磷酸化、ATP合成障碍，从而导致的一组神经肌肉性疾病，尤其作用于对能量依耐大的组织器官，如脑、心肌、骨骼肌等，且具有独特母系遗传特点。线粒体心肌病(mitochondrial cardiomyopathy，MCM)是由于线粒体结构和功能障碍，心肌能量代谢紊乱和长期的缺氧状态，造成细胞结构和/或功能异常，多表现为心肌肥厚[1]。符合以下任何一条即可考虑诊断为MCM：①肌肉、成纤维细胞或血小板中发现呼吸链酶缺陷;②肌肉活检组织Gomori染色时发现有破碎红纤维或细胞色素C氧化酶染色降低等特征性改变;③超微结构发现大量异常的线粒体堆积;④线粒体DNA 突变或缺失;⑤一级亲属中已证实有线粒体病。

患儿心电图示左室面高电压、T 波深倒置、间歇性心室预激、心室复极不一致圆顶尖角样T 波;超声心动图示室间隔及左室后壁增厚，基因检测示线粒体DNA 突变，遗传变异来源于其母亲，符合MCM 诊断标准中的第4条。而线粒体疾病虽为母系遗传疾病，却存在异质性，患儿的母亲可不发病。且本例患儿以中枢神经系统损害为主要表现，经诊断发现卒中样发作、癫痫、偏头痛、颅内钙化、智力障碍;血糖升高;视神经功能障碍，视力减退;双下肢乏力，无氧酵解增强，乳酸丙酮酸水平升高;脑电图和肌电图均显示传导异常。患儿出现的多系统功能损害均不能用单一的心肌肥厚进行解释。相关研究表明MELAS同属于线粒体DNA 点突变疾病的一个亚型。约1/3MELAS最易合并MCM，多与m.3243A(G)位点突变有关[2－3]。故结合病史和基因检测考虑诊断为MELAS合并MCM。

图5 患者第3次住院心电图

MELAS合并MCM 目前国内报道较少，临床对其存在严重漏诊。国外Lev等[4]对一组线粒体病患儿进行研究，发现合并MCM 发病率24%;Holmgren等[2]回顾性研究显示线粒体病患者中合并MCM 者占17%。且线粒体患儿合并MCM，其病情易迅速恶化进展至心力衰竭。此类患者生活中应避免饥饿、饮酒、高脂肪低糖饮食，配合有氧耐力锻炼运动治疗，临床服用抗氧化、清除自由基类、补充代谢辅酶类药物并采用抗癫痫、保护心肌、手术等对症支持治疗[5]。

通过对本例患者的报道，加强临床工作中对线粒体疾病的诊断和认识，提示当遇到心肌肥厚性病变合并多系统功能损害时，需结合组织病理、生化酶学检测及分子生物学检测等诸多方面进行综合分析探讨，以达到早期明确诊断的目的。