新型冠状病毒肺炎药物预防、诊断、治疗与出院管理临床指南计划书

靳英辉，李宏军，詹庆元，彭志勇，袁玉峰，蔡 林，尹训涛，岳冀蓉，杨启文，纪建光，夏 剑，李一荣,，周福祥，高亚东，余 追，徐 峰，张笑春，涂明利，谭力铭，任学群，杨 旻，陈 芳，张晓菊，曾 玫，朱 渝，刘新灿，杨 简，赵东赤0，丁玉峰，侯 宁，汪付兵，陈 昊，张永刚9,4，李 玮5，陈 文，施月仙7，杨秀芝，王学军9，钟燕军，邓 通，高锦萍，余绍福，范曼如，薛竑飏，余临心，李柄辉，李路遥，马琳璐，任相颖,4，王 娜,4，翁 鸿，赵明娟，訾 豪，黄 笛，罗丽莎，黄 桥，王云云，曾宪涛，程真顺,4＊，姚晓梅，王行环,＊

新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）是一种由新型冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性传染病，主要经飞沫和接触传播，人群普遍易感[1]。截至2020年4月26日10时（中欧夏季时间），全球共计确诊2 804 796位患者，死亡193 710人[2]。疫情的爆发对全球医疗及公共卫生提出了严峻的挑战，如何对患者进行科学合理诊治是全球卫生保健人员面临的共同问题。

疫情爆发之初，本团队遵照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）针对紧急公共卫生事件的快速风险评估手册提供的快速建议指南（Rapid Advice Guidelines）方法学制订了《新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的肺炎诊疗快速建议指南》，考虑到当时超过90%病例均出现在中国、且需要及时向全球分享疫情资料，故以中文标准版、完整版及英文版分别发布于《解放军医学杂志》、《医学新知》和Military Medical Research[3-5]。

该快速建议指南发布至今，包括中国在内的许多国家的医学实践者及研究者在一线救治COVID-19患者的同时，也逐步开展了多项相关的研究，相关结果陆续发表。另外，制定该快速建议指南大部分专家团队所在武汉大学中南医院作为抗疫定点医院，同时接管武汉市第七医院、武汉雷神山医院和武汉客厅方舱医院，是全国最大的COVID-19救治体系，在抗疫过程中得到了全国多个省市医疗团队的支援。因此，诊疗过程中一线积累了宝贵且丰富的临床诊疗经验，并开展了多项临床研究。综合考虑当前全球的抗疫形势及证据情况，决定对上一版指南进行更新。

1 指南制定过程与方法

1.1 指南制定方法学（Guideline methodology）

根据美国医学科学院（Institution of Medicine，IOM）最新指南定义，并以WHO在2014年发表的最新版本指南制定手册为指导[6-7]。

1.2 指南的目标用户（Target users）

诊治与护理COVID-19患者的医务人员、公共卫生人员、研究COVID-19及SARS-CoV-2的科研人员、医学相关教育工作者。

1.3 指南的目标人群（Target population）

COVID-19的疑似病例、确诊病例。

1.4 利益冲突调查与声明（Conflict of interest policy）

本指南的临床问题调研对象、指南制定委员会成员、指南证据合成与评价成员、外部评审人员均接受利益冲突调查，如存在重大利益冲突，则不允许参与本次指南制订。

重大利益冲突的定义：持有与指南推荐药物或材料相关的股份或股票、产品或技术专利；当前或最近与以上所述机构或组织存在雇佣关系；成员直系亲属可能涉及以上关系。

1.5 临床问题和结局指标的遴选与确定（Questions and outcomes generation）

指南工作组通过制订小组讨论，COVID-19相关指南及共识问题提取，一线医生线上访谈等方式设计“COVID-19诊断及治疗问题遴选表”，其中含2项主题，23个临床问题。分别涉及预防部分；诊断部分（临床表现、影像学表现、实验室检查）；治疗部分（抗病毒药、免疫治疗、传统中医药治疗、重型及危重型患者治疗、COVID-19合并其他疾病的治疗）；出院标准及出院后患者管理（包括出院后核酸复阳患者再次医疗干预）。最终形成的临床问题见附录1。

结局指标按照其重要性分为关键结局指标（critical outcome）、重要（important outcome）和非重要结局指标（non-important outcome）三类。

对于治疗问题，指南优先考虑的关键结局是：死亡率（mortality）、重症转化率（critical conversion rate）、转入重症监护病房的发生率或时间（incidence rate or time of intensive care unit admission）及序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）。重要的结局指标是：氧合指数（oxygenation index）、氧合血红蛋白饱和度（oxyhemoglobin saturation）、病毒核酸测试转变为阴性的时间/率（time/rate of novel coronavirus nucleic acid test becoming negative）、胸部或肺部成像改善或病变吸收时间或率（chest or lung imaging improvement or lesion absorption time or ratio）、临床改善时间（time to clinical improvement）、临床治愈时间或率（clinical cure time or rate）、肺炎严重程度指数（pneumonia severity index）、体温/体温恢复正常的时间（body temperature/time for body temperature to return to normal）、住院时间（duration of hospital stay）、机械通气的使用率或时间（incidence rate or time of mechanical ventilation）、病毒载量（viral load）。

对于诊断问题，诊断准确性研究的重要结局指标为：灵敏度（sensitivity）、特异度（specificity）和曲线下的面积（area under the curve，AUC）。

1.6 证据的检索、合成与评价（Evidence searching, review and assessment）

1.6.1 检索资源及策略

包括5个方面，见表1。（1）数据库检索，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of science、中国知网、万方数据库。（2）热门发表期刊检索，包括The New England Journal of Medicine、The Lancet、JAMA等。（3） bioRxiv等预印平台。（4）指南发布网站，包括英国国家临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、苏格兰院际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO 官 网（https：//www.who.int/）和中国国家卫生健康委员会官网（http：//www.nhc.gov.cn/）。（5）专业学会网站，包括欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，https：//www.ersnet.org/）、 美国胸科学会（American Thoracic Society，https：//www.thoracic.org/）。详细检索策略见附录2。

1.6.2 检索时限检索

检索时限截止到2020年4月20日。考虑到新爆发疫情相关临床研究正在陆续发布，为了更多地获取相关研究，本指南在最后一次共识会议前每天更新检索，以确保最大限度的纳入文献。

1.6.3 检索文献类型

优先选择系统评价、Meta分析与临床研究。当临床问题并没有高质量系统评价或Meta分析支持时，诊断性临床问题首选诊断性试验研究，干预性临床问题首选随机对照试 验（randomized controlled trial，RCT）、观察性研究或系列病例报告。

表1 检索杂志或平台列表Table 1. List of searched journals and platforms

在前期临床问题遴选时属于重要临床问题但缺乏循证评价的证据支持或无法采用证据分级方法推荐的临床问题，则查找已公开发布的指南、共识及专家证据并经过专家共识会议最后确定。

1.6.4 证据的评价

依据相应文献的国际评价标准[8]，如RCT采用ROB 2.0；诊断准确性研究采用QUADAS-2；非随机干预性研究采用ROBINS-I进行文献质量评价。为保证研究的质量，证据研究过程中的文献筛选、质量评价、文献资料提取等工作需两个工作人员分别独立完成后核对、汇总。

1.7 证据与推荐意见分级标准（Grading of evidence and recommendation）

本指南参考GRADE系统的一般原则确定证据体等级与推荐意见[9]。“证据质量”在指南中被定义为在多大程度上确信效应估计值支持作出推荐，“推荐强度”为在多大程度上确信干预效果利大于弊或者弊大于利。最后将每一结局相对应的证据质量评定为“高、中、低和极低”四个等级。GRADE方法将推荐强度分为“强推荐和弱推荐”两个等级（见表2）。在使用GRADE方法时，指南小组用“强推荐”表示他们确信相关的干预措施利大于弊。用“弱推荐”表示干预措施有可能利大于弊，但他们把握不大[10]。考虑到COVID-19属于新发疾病，故本指南团队考虑在推荐强度中增加“不推荐”。

1.8 推荐意见的形成（Development of recommendation）

在所有证据收集并评估后，本指南制订通过指南制订小组面对面会议达成共识。分歧较大的采用投票的方法最终确定。指南文本用“建议”、“提供”等来反映强推荐，用“考虑”来反映弱推荐。强推荐并不意味着有足够的干预有效性，推荐意见的制定结合疾病的严重程度、患者意愿、安全性、经济性等因素综合考虑，见表3[11]。

表3 推荐强度的决定因素Table 3. Determinants of recommendation strength

1.9 指南制定委员会（Composition of the guideline development group）

本指南制定时参照WHO的标准，由武汉大学中南医院新型冠状病毒肺炎诊断治疗研究项目组、中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会、中国研究型医院学会中的专家组成指南指导委员会、指南制定工作组（含指南共识专家组和证据合成与转化工作组）、指南外审专家组组成，并邀请海外的方法学专家（姚晓梅、纪建光）。最终指导委员会由9位专家组成，共识专家组由24位专家组成，证据合成与转化工作组由18位文献检索、评价与合成专业人员组成，外审专家由多学科来源的10位专家组成，另本指南共有指南制订方法学家6名。所有指南制定委员会参与人员均要求进行利益冲突声明（见附录3），由3位主席（王行环、姚晓梅、程真顺）负责审核。（1）指导委员会：王行环、姚晓梅、程真顺、靳英辉、曾宪涛、蔡林、袁玉峰、任学群、李宏军；（2）制定工作组——共识专家组：夏剑、彭志勇、詹庆元、张笑春、高亚东、尹训涛、岳冀蓉、杨启文、李一荣、赵东赤、周福祥、纪建光、丁玉峰、谭力铭、涂明利、余追、徐峰、汪付兵、侯宁、杨旻、陈昊、陈芳、杨简、张永刚；（3）制定工作组——证据合成与转化工作组：赵明娟、马琳璐、翁鸿、范曼如、薛竑飏、余临心、高锦萍、王娜、訾豪、任相颖、李柄辉、李路遥、邓通、余绍福、黄笛、罗丽莎、黄桥、王云云；（4）外审专家组：曾玫、张晓菊、朱渝、刘新灿、施月仙、钟燕军、李玮、杨秀芝、王学军、陈文（专家组的单位详见标题页的作者及其单位）。

2 指南的更新计划（Updating plan）

所有指南都必须保持最新状态，并与最佳研究证据保持一致，这一点特别重要，但在诸如COVID-19之类的公共卫生紧急情况下通常很难实现，因为新数据不断涌现，经验不断积累。本团队的第一份快速建议指南因为所使用证据来自间接证据，而COVID-19诊断和治疗在最近2-3个月内取得了大量进展，因此，本指南会纳入这些直接证据。如果在本指南发布后有数据表明需要更新当前的推荐意见，我们将进行进一步的修订。

志谢：诚挚感谢接受“临床指南结构及临床问题”调研的28位临床一线医生。