芪参补气胶囊治疗成人反复呼吸道感染的疗效分析

刘晓海 代冕 万学梅 闵小玲

摘要 目的：探索芪參补气胶囊治疗成人反复呼吸道感染的临床疗效，作用机制与安全性。方法：选取2017年10月至2018年9月成都市第一人民医院收治的成人反复呼吸道感染患者360例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组180例。对照组给予匹多莫德胶囊治疗;观察组给予芪参补气胶囊治疗，均为3个疗程。主要观察指标为年度呼吸道感染次数。次要观察指标包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2组不良事件发生情况，并且随访至开始治疗后的12个月。结果：2组患者年度呼吸道感染次数均显著下降（P<0.05），观察组年度呼吸道感染次数更低（P<0.05），其中对有吸烟史，伴慢性咽炎，伴慢性鼻窦炎的患者，观察组疗效更明显（P<0.05）。2组患者CD4/CD8均显著提高（P<0.05），观察组IgA、IgG、补体C3水平显著提高（P<0.05）。2组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著降低（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。2组均未发现严重不良事件，2组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：芪参补气胶囊治疗成人反复呼吸道感染疗效显著，安全性良好，其作用机制可能与同时提高细胞免疫，体液免疫和补体系统活性相关。

关键词 芪参补气胶囊;匹多莫德胶囊;反复呼吸道感染;慢性咽炎;慢性扁桃体炎;慢性鼻炎;慢性鼻窦炎;临床研究

Analysis of The Therapeutic Effect of Qishen Buqi Capsule on Adult Recurrent Respiratory Tract Infections

LIU Xiaohai，DAI Mian，WAN Xuemei，MIN Xiaoling

（Chengdu First People′s Hospital，Chengdu 610021，China）

Abstract Objective：To explore the clinical effect，mechanism and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Methods：A total of 360 adult patients with recurrent respiratory tract infection，treated in the outpatient clinic in Chengdu First People′s Hospital from October 2017 to September 2018，were randomly divided into 2 groups，180 cases in each group，followed up to 12 months after the treatment.The control group was given pidomode capsule，0.8 g（2 capsules）at a time，once a day，2 months as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment; the observation group was given Qishen Buqi Capsule 0.9 g（3 capsules）at a time，3 times a day，1 month as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment.The main outcome measure was the number of respiratory tract infections per year.The secondary outcome measures included blood WBC，N（%），IgA，IgG，C3，CD4，CD8，CD4/CD8，TNF-α，IL-6，IL-8，and the occurrence of adverse events in the 2 groups.Results：There was no statistical difference between the 2 groups（P>0.05）in the rate of falling off and the rate of losing visit.There was no statistical difference between the 2 groups in the baseline situation（P>0.05），which was comparable.The number of respiratory tract infections decreased significantly in both 2 groups（P<0.05）.Among them，the number of annual respiratory tract infection in the observation group was significantly lower（P<0.05），and for the patients with smoking history，chronic pharyngitis and chronic sinusitis，the effect of the observation group was significantly more significant（P<0.05）.The CD4/CD8 ratio was significantly increased in both 2 groups（P<0.05）.However，the levels of IgA，IgG and C3 were significantly increased in the observation group（P<0.05），but the control group（P>0.05）.The levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 were significantly decreased in both 2 groups（P<0.05），and there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.No serious adverse events were found in the 2 groups，and the incidence of adverse events was similar（P>0.05）.Conclusion：Qishen Buqi Capsule is effective and safe in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Its mechanism may be related to the improvement of cellular immunity，humoral immunity and complement system activity at the same time.

Keywords Qishen Buqi Capsule; Pidotimod capsule; Recurrent respiratory tract infections; chronic pharyngitis; Chronic tonsilliti; Chronic rhinitis; Chronic sinusitis; Clinical research

中图分类号：R373.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.015

反复呼吸道感染（Recurrent Respiratory Tract Infections，简称RRI或RRTIs）是指1年内上呼吸道或下呼吸道感染次数频繁，超过正常范围，给患者带来健康损害的一种临床常见疾病。由于RRI会导致儿童继发哮喘、心肌炎、肾炎等疾病，严重影响小儿生长发育与身体健康，因此已经得到临床的重视[1]。事实上，成人反复呼吸道感染对患者健康影响也不容小视，反复呼吸道感染是慢性咽炎[2-3]、慢性鼻窦炎[4]、分泌性中耳炎[5]、慢性阻塞性肺疾病[6]等迁延不愈、进行性加重的重要原因，但目前缺乏防治成人RRI的循证研究，更没有相关指南与共识。芪参补气胶囊，由黄芪、白术（炒）、防风、西洋参组成，具益气固表的作用，可用于反复外感的防治，为评价其是否能安全有效地防治成人RRI，探索其作用机制，我们开展了随机对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2018年9月成都市第一人民医院收治的成人反复呼吸道感染患者360例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组180例。共311例患者完成了全部治疗与随访，其中观察组脱落失访23例，对照组脱落失访26例，2组脱失率比较，差异无统计学意义（χ2=0.213，P=0.645）。入组时2组患者的基本情况和免疫相关指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 既往缺少成人反复呼吸道感染的诊断标准，我们参考《儿童反复上呼吸道感染临床诊治管理专家共识》[1]的诊断方法，并结合成人RRI的相关研究结论（如：呼吸道感染次数≥2次/年，慢性咽炎症状呈进行性显著性加重[2];年急性加重≥2次/年，预示着COPD进行性加重的高风险[6]），拟定如下诊断标准：1）过去1年内发生呼吸道感染至少3次，或2次/年，其中1次为下呼吸道感染;2）排除艾滋病、风疹、恶性肿瘤、结核、系统性红斑狼疮、先天性免疫缺陷疾病等导致免疫缺陷的原发疾病。

1.3 纳入标准 1）临床诊断为反复呼吸道感染者;2）年龄18～80岁者;3）能理解并配合研究者;4）签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1）1周内出现呼吸系统感染性疾病者;2）合并严重的心、肝、肾、造血系统、中枢神经系统、恶性肿瘤等其他系统器官疾病者;3）对研究涉及相关药物过敏者;4）正在接受其他可能具有免疫调节作用的药物治疗者;5）1个月内参加过其他临床试验等可能影响本研究结果者。

1.5 脱落与剔除标准 1）未遵守研究方案规定者（包括但不限于：研究用药用法用量，报告呼吸道感染发生情况，不良事件情况，接受要求的实验室检查，使用了可能干扰研究的药物与其他治疗方法等）;2）研究中失去联系者;3）研究中途要求退出研究者（其中因为研究用药的不良反应而退出者，纳入不良事件评价）。

1.6 治疗方法 对照组给予匹多莫德胶囊（南京海辰药业股份有限公司，国药准字H20090359），0.8 g/次（2粒），1次/d，连用2个月为1疗程，2个疗程间隔1个月，连用3个疗程;观察组给予芪参补气胶囊（同药集团大同制药有限公司，国药准字B20020329），0.9 g/d（3粒），3次/d，1个月为1疗程，2个疗程间隔1个月，连用3个疗程。不再给予其他免疫调节药物治疗，对于原发疾病、合并疾病，按照相关指南共识推荐方案进行治疗。

1.7 观察指标 主要观察指标为年度呼吸道感染次数;次要观察指标包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2组不良事件发生情况。

1.8 统计学方法 设α=0.05，β=0.1，采用优效，单尾研究设计。采用SPSS 23.0统计软件对研究数据进行统计分析，计数资料用百分率表示，采用χ2检验。计量资料，若为正态分布，用均数加减标准差（±s）描述，采用t检验;若为对于非正态分布，采用中位数（四分位间距）进行描述，非参数检驗。

2 结果

2.1 2组患者年度呼吸道感染次数比较 2组患者经3个疗程治疗后，年度呼吸道感染次数均显著下降（P<0.05）。观察组年度呼吸道感染次数更低，差异有统计学意义（P<0.05）。其中对有吸烟史、伴慢性咽炎、伴慢性鼻窦炎的患者也有改善，差异有统计学意义（P<0.05）;对伴慢性鼻炎、伴变应性鼻炎、伴慢性扁桃体炎、伴COPD的患者也有改善更明显的趋势（P>0.05）。见表2。

2.2 2组患者免疫相关指标比较 治疗前2组患者与开始治疗后第12个月的免疫相关指标比较：1）均未显著提高血浆白细胞和中性粒细胞水平（P>0.05）;2）均显著提高了CD4与CD8的比值（P<0.05），且组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;3）均显著降低了血清TNF-α、IL-6、IL-8水平（P<0.05），且组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;4）观察组IgA、IgG、补体C3水平显著提高（P<0.05），而对照组未显著提高（P>0.05），治疗第12个月组间比较，观察组水平显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 不良事件 共354例患者进行了不良事件的评价。2组患者均未发生严重的与药物相关的不良事件;轻微不良事件包括恶心、腹泻、便秘等，均不能判断与服用药物相关。不良事件发生率：观察组18例（10.17%），对照组27例（15.25%），2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

成人反复呼吸道感染是一种常见病，其发病多与近年逐渐得到临床关注，如楼英萍[7]、陶晓东[8]、王伟[9]、林燕[10]、李峰等[11]分别报告了采用匹多莫德、甘露聚糖肽、胸腺肽、玉屏风等中西药物治疗RRI的研究。在排除艾滋病、风疹、恶性肿瘤、结核、系统性红斑狼疮、先天性免疫缺陷疾病等导致免疫缺陷的原发疾病后，特发性成人反复呼吸道感染多与人体免疫功能下降相关，有的患者与非特异免疫相关，有的患者与特异性免疫相关，有的患者主要是细胞免疫降低，有的患者主要是体液免疫降低，特别是呼吸道黏膜免疫在反复呼吸道感染发病机制中，占有重要的地位[12]。鉴于此，反复呼吸道感染的防治应尽量充分关注到免疫系统的各个方面。匹多莫德是一种免疫促进剂，其通过刺激和调节细胞介导的免疫反应而起作用（匹多莫德胶囊说明书），而对体液免疫的刺激作用较弱，难以充分调动机体免疫功能[13]。

中医学认为：反复外感，多因正气不足、腠理疏松、表卫不固、而易为外邪所客，且肺为娇脏，恶燥，清虚而处高位，不耐寒热，外邪入侵容易犯肺。因此本病初期多辨证为“肺气虚证”，日久伤阴则传变为“气阴两虚证”，故病初多宜以玉屏风散主之，疾病中后期则多宜加味西洋参，在益气固表的基础之上气阴同补，以西洋参之性凉而补肺润肺，中和玉屏风补气之燥性。

芪参补气胶囊（曾用名：芪皇胶囊），是在中医经典名方“玉屏风散”基础上，加味西洋参而成[14-15]。方中黄芪为君药，具补中益气、升阳固表的作用;白术为臣药，具健脾益气以及助力黄芪益气固表的作用;防风为佐药，具走表散风、御邪固正的作用;西洋参为佐使药，具益气生津、滋阴清热的作用;诸药合用，共奏益气固表、气阴同补之功。全方配伍精当，黄芪配伍西洋参，既益气固表，扶正祛邪，又滋补肺阴，从而实现气阴同补，补而不燥的组方特色，尤其适用于久病伤阴、吸烟、伴口鼻咽喉干燥症候且辨证为“肺气虚证”和“气阴两虚证”的患者[16]。

本研究发现：芪参补气胶囊治疗成人反复呼吸道感染的总体疗效显著优于匹多莫德胶囊，尤其对有吸烟史、伴慢性咽炎或慢性鼻窦炎的患者，疗效尤为显著。经过相关免疫指标的检测，发现其可能的作用机制与同时提高细胞免疫与体液免疫有关，还发现其能活化补体系统，但没有发现其能提高血中中性粒细胞水平，这可能是芪参补气胶囊疗效显著优于匹多莫德胶囊的原因所在。

综上所述，芪参补气胶囊可通过同时提高机体细胞免疫、体液免疫和补体系统活性，从而治疗反复呼吸道感染，其疗效显著，安全性良好，值得临床进一步加以研究，积累更多循证依据，彻底阐明现代药理作用机制，以及对反复呼吸道感染患者伴发疾病预后相关的结局指标的影响，以便帮助更多反复呼吸道感染患者。

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（2020-08-05收稿 责任编辑：王杨）

基金项目：中国人口福利基金会慢病防控工程科研支撑计划项目（MBKY2017A005）作者简介：刘晓海（1979.01—），男，硕士，主治医师，研究方向：中西医结合治疗耳鼻咽喉科疾病的基础与临床，E-mail：blueseaent@163.com通信作者：闵小玲（1970.02—），女，硕士，主任医师，研究方向：中西医结合治疗耳鼻咽喉科疾病的基础与临床，E-mail：1016475158@qq.com