糖脂平治疗痰瘀互阻型2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病临床研究※

李 勤 谢冰昕 张 颖 吴 瑞 高彦彬

(中国中医科学院广安门医院南区内分泌科，北京 102600)

近年来，我国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病率逐年升高[1]。现代医学研究表明，两者在临床常伴随发病，且发病机制与胰岛素抵抗(IR)密切相关[2-3]。NAFLD不仅增加T2DM的发病几率，加重心血管疾病风险[4]，同样T2DM可能进一步促进NAFLD病情的进展。目前，对于此类疾病的治疗主要是生活方式干预及降糖、调脂、改善肝功能药物的应用，效果不理想[5]。我们观察T2DM合并NAFLD患者的临床表现，发现其病机多为痰瘀互阻。2018-01—2019-10，我们充分发挥中医辨证论治及整体调节优势，在盐酸二甲双胍片治疗基础上应用糖脂平治疗痰瘀互阻型T2DM合并NAFLD 40例，并与盐酸二甲双胍片治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 T2DM诊断标准参照中华医学会糖尿病学分会制订的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]。NAFLD诊断标准及脂肪肝B超分级标准参照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2006年2月修订)》[7]中单纯性脂肪肝的诊断标准。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中消渴、《中医内科学》[9]中积聚、胁痛、肝着的诊断标准，辨证为痰瘀互阻型。主症：形体肥胖，胁下疼痛，头身困重，脘腹痞闷；次症：肢体困倦，纳呆呕恶，大便不爽；舌脉：舌体胖大，或舌有瘀斑或紫或黯，舌苔厚腻；脉弦滑或沉涩。有主症中4项，伴或不伴次症；或主症中任意2项，伴有次症中任意1项，结合舌脉即可辨证为痰瘀互阻型。

1.1.2 纳入标准 符合以上中医、西医诊断标准及辨证标准；体质量指数(BMI)24～35；年龄25～65岁；试验前2周内未接受同类药品治疗；本研究经中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 近1个月内有糖尿病酮症酸中毒等急性代谢紊乱及并发感染者；酒精性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病、肝纤维化及肝癌患者；合并心血管、脑血管、肾、胆和造血系统等严重原发性疾病；肿瘤患者；除外药物、全胃肠外营养、炎性肠病、甲状腺功能减退、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症及一些与IR相关的综合征等可致脂肪肝的特殊情况；肝脏转氨酶高于正常范围上限2倍以上者；妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠者；对本试验中药物成分过敏者。

1.1.4 终止标准 违反研究方案，纳入后用药及试验检查依从性差，影响观察及治疗效果；试验期间出现严重不良反应，患者要求退出；试验中出现不良事件，不宜继续进行治疗；试验期间患者自行退出；失访患者或资料残缺导致无法进行数据统计者。

1.2 一般资料 全部80例均为中国中医科学院广安门医院南区内分泌科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男25例，女15例；年龄25～64岁，平均(55.37±7.61)岁；T2DM病程3～14年，平均(10.42±3.03)年；NAFLD病程2～12年，平均(9.26±2.65)年；脂肪肝B超分级[7]：轻度13例，中度18例，重度9例。对照组40例，男26例，女14例；年龄27～65岁，平均(56.74±7.95)岁；T2DM病程2～14年，平均(9.93±2.89)年；NAFLD病程3～11年，平均(8.96±2.03)年；脂肪肝B超分级：轻度14例，中度16例，重度10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予一般生活方式干预，包括健康宣教、合理膳食、适量运动。

1.3.1 对照组 盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)1.0 g，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服糖脂平。药物组成：桑白皮15 g，泽泻15 g，鬼箭羽15 g，黄连10 g，熟大黄6 g。以上均为北京康仁堂药业有限公司中药配方颗粒。日1剂，早、晚餐后开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗3个月。

1.4 观察指标及方法 ①所有患者治疗前后均禁食水至少8 h，次日清晨空腹抽取肘静脉血，送中国中医科学院广安门医院南区检验科离心10 min后取血清，应用全自动免疫分析仪(ACCESS2型，美国贝克曼库尔特有限公司)检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)，血脂指标总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，均采用酶学速率法检测，试剂盒均由美国贝克曼库尔特有限公司提供；血糖指标空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)采用己糖激酶法检测，糖化血红蛋白(HbA1c)采用液相离子交换法检测，空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素采用电化学发光法检测，试剂盒均由上海罗氏制药有限公司提供。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。②应用全数字化彩色超声波诊断仪[Hi Vision900型，日立医疗(广州)有限公司]进行肝脏彩超检查，评价肝脏彩超疗效。③将患者中医证候形体肥胖、胁下疼痛、头身困重、脘腹痞闷、肢体困倦、纳呆呕恶、大便不爽按轻、中、重程度各记2、4、6分[8]，并计算总评分。疗效指数(尼莫地平法)=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%，根据疗效指数判定中医证候疗效。 ④对2组进行安全性评价。

1.5 疗效标准

1.5.1 中医证候疗效 显效：临床症状、体征明显好转，疗效指数减少≥70%；有效：临床症状、体征均改善，疗效指数减少≥30%，<70%；无效：临床症状、体征无明显好转或加重，疗效指数减少﹤30%[8]。以显效+有效统计总有效。

1.5.2 肝脏彩超疗效 显效：肝脏超声声像分度改善2级；有效：肝脏超声声像分度改善1级；无效：肝脏超声声像分度无明显改善或改善未达有效标准[7]。以显效+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组失访情况 治疗期间，治疗组失访1例，对照组失访2例，2组最终完成试验77例。

2.2 2组中医证候疗效比较 见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。

2.3 2组肝脏彩超疗效比较 见表2。

表2 2组肝脏彩超疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组肝脏彩超疗效优于对照组。

2.4 2组治疗前后肝功能指标比较 见表3。

由表3可见，2组治疗后ALT、AST及γ-GT均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

治疗组(n=39)治疗前治疗后对照组(n=38)治疗前治疗后ALT44.72±5.7330.51±4.16∗△43.93±6.0237.15±4.85∗AST39.74±5.0528.32±3.20∗△40.14±5.2936.57±4.11∗γ-GT47.12±10.3232.36±9.17∗△47.84±10.9336.26±9.85∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.5 2组治疗前后血脂指标比较 见表4。

治疗组(n=39)治疗前治疗后对照组(n=38)治疗前治疗后TC6.14±1.014.17±0.99∗△6.25±1.125.24±1.04∗TG3.02±0.851.65±0.53∗△3.13±0.792.68±0.69∗LDL-C4.13±0.533.72±0.61∗△4.21±0.593.89±0.65∗HDL-C0.93±0.211.05±0.270.88±0.180.98±0.23

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗后TC、TG及LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组TC、TG及LDL-C均低于对照组(P<0.05)。2组HDL-C治疗前后及2组治疗后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.6 2组治疗前后血糖及胰岛素指标比较 见表5。

治疗组(n=39)治疗前治疗后对照组(n=38)治疗前治疗后FPG(mmol/L)9.23±1.247.11±0.97∗△9.58±1.378.03±1.01∗2 hPG(mmol/L)13.29±1.828.74±1.12∗△13.31±1.7410.12±1.15∗HbA1c(%)8.14±0.766.02±0.59∗△8.03±0.817.10±0.68∗FINS(mU/L)21.28±4.799.36±4.13∗△20.91±5.1412.32±5.59∗餐后2 h胰岛素(mU/L)89.46±20.1352.27±11.27∗△90.39±19.7869.54±15.24∗HOMA-IR10.12±3.165.16±1.78∗△10.01±2.347.96±2.96∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表5可见，2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、餐后2 h胰岛素及HOMA-IR均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.7 2组治疗前后中医证候评分比较 见表6。

表6 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表6可见，治疗组治疗后各项中医证候评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组治疗后除形体肥胖、胁下疼痛评分外，其余各项中医证候评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗组治疗后各项中医证候评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。

2.8 2组安全性评价 治疗组39例，出现大便次数增多、便质偏稀3例；对照组38例，出现恶心2例，腹部胀满3例。均继续服药后症状逐渐减轻消失，未予特殊处理。

3 讨 论

T2DM是临床常见的内分泌代谢疾病，主要以慢性血葡萄糖升高为特征。NAFLD是除外酒精等明确因素导致的肝脏脂肪过度沉积和脂肪变性为特征的代谢综合征，通常包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。NAFLD在我国普通人群中的患病率为15%～30%[10]，在T2DM患者中可高达70%[11]，提示NAFLD与T2DM的发生显著相关。NAFLD的病因及发病机制复杂，现代医学普遍认可的是“二次打击”学说。第1次打击主要为胰岛素抵抗(IR)，致使肝脏对游离脂肪酸(FFA)的氧化和利用不足，过多的脂肪酸在肝细胞内贮存，从而促使肝细胞脂肪变性。第2次打击主要在氧化应激、脂质过氧化的作用下，肝细胞损伤加重，最终导致肝细胞结构和功能改变。其中IR是NAFLD的始动因素，而IR也是T2DM发病的主要机制，两者具有共同的发病基础。目前，对于T2DM合并NAFLD的治疗尚无特效药物，主要包括控制体质量、加强锻炼等生活方式的干预，应用降糖、调脂和改善肝酶学药物，通过改善IR，维护机体内环境脂质代谢、能量代谢和抗氧化物的平衡，促使机体保持在适应性反应阶段，延缓、阻止病情进展。二甲双胍除了有降血糖作用，对降低体质量、改善血脂、降低血压、保护心脏等都有明确作用，故本研究采用盐酸二甲双胍片做临床对照。

T2DM合并NAFLD属中医学消渴、消瘅、肥气、胁痛、肝着、积聚等范畴。其发病多由饮食不节，过食肥甘厚腻，或久坐少动，导致脾失健运，脾不散精，精微归化不正，蕴于肝中变为痰湿脂浊。同时肝主疏泄，通畅条达全身气机，亦助脾运化，保证水谷精微正常吸收和输布。若精神刺激，情志不畅，肝失条达，不能助脾运化，则进一步加重痰湿内阻，酿为膏脂。痰浊内盛，浸淫脉道，妨碍血行，气血运行不畅为瘀，湿浊、痰凝、血瘀互相交结，既是病理产物，亦是致病因素，进一步加重肝脾功能失常，进而产生一系列代谢失衡。因此T2DM合并NAFLD的病机多为痰瘀互阻。治宜化痰降浊，活血化瘀。糖脂平方中桑白皮化痰散结，泽泻祛湿降浊，为君药；鬼箭羽活血化瘀，为臣药；痰瘀互结日久，易化毒生热，佐以黄连、大黄清热解毒，同时大黄还可通腑泄浊，决壅开塞，通经活血而为使。全方诸药共奏化痰湿、逐血瘀、降浊毒功效，从而恢复一身气机运化。现代药理研究表明，桑白皮中的桑皮苷不仅可降低高糖高脂模型大鼠的FPG及TC、TG含量，减轻体质量，改善大鼠肝脏脂肪变性，具有明显的降糖、降脂作用，还能抑制高脂高糖诱导的胰岛β细胞凋亡[12-13]。泽泻提取物可通过抑制脂肪变性肝细胞的内质网应激反应，抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路及代谢酶表达而达到治疗NAFLD的目的；泽泻多糖可通过调节肝脏胰岛素样生长因子(IGF)表达及促进胰岛信号通路中蛋白表达来纠正T2DM大鼠血糖水平，有效改善大鼠肝脏糖脂代谢紊乱，并对T2DM并发症和肝脏组织脂肪积累有一定的防治作用[14-15]。大黄、黄连、鬼箭羽具有降糖、调脂等多方面作用[16]。

现代医学研究表明，NAFLD常见的发病因素为肥胖、血脂异常及T2DM，且IR是T2DM合并NAFLD的中心环节。IR使LDL-C、TG升高，引起脂代谢紊乱，与此同时肝细胞受到大量脂肪细胞破坏，导致肝内脂肪沉着、肝细胞变性、坏死等，而AST、ALT、γ-GT升高正是肝细胞发生变性的结果，其互为因果。因此，从糖脂代谢及IR方面研究更符合该病的发病特点。本研究结果表明，治疗后治疗组肝功能指标ALT、AST、γ-GT，血脂指标TC、TG、LDL-C，血糖和胰岛素指标FPG、2 hPG、HbA1c、FINS、餐后2 h胰岛素、HOMA-IR均低于对照组(P<0.05)，中医证候疗效及肝脏彩超疗效高于对照组(P<0.05)。说明以化痰降浊、活血化瘀为法的糖脂平能有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖，调节血脂，纠正糖脂代谢紊乱，改善IR，改善肝功能及肝脏B超异常，同时还可有效改善患者的临床症状及体征，具有综合调控优势，初步证实安全有效，值得临床推广应用。