脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识

中国中西医结合学会第三届普通外科专业委员会《中国中西医结合外科杂志》 学术编辑委员会王西墨， 余剑波， 金胜威

脓毒症(Sepsis)是机体在重症感染、严重创伤、大手术后等情况下常见的并发症，脓毒症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能障碍综合征(MODS)是严重损伤引起的全身炎症反应发展过程中的不同阶段[1]，肺脏是病理变化中易受损害的靶器官之一，MODS是其严重后果[2]。脓毒症肺损伤若不及时救治，死亡率很高，世界范围内平均病死率为43%，是当今急危重病医学面临的重大课题[3]。

脓毒症肺损伤的病因及发病机制错综复杂，致病环节多。有研究发现：内源性保护系统在脓毒症肺损伤发病过程中发挥重要作用。上调内源性保护系统血红素氧合酶-1/CO（HO-1/CO），HO-1/CO随后通过多信号通路调控线粒体动力学平衡、维护线粒体功能，以发挥其在脓毒症肺损伤时的内源性保护作用[4-11]；此外，炎症反应失控是脓毒症致肺损伤重要的病生理基础，而炎症消退障碍、炎症自限性机制被打破、炎症消退延迟是脓毒症致肺损伤炎症反应失控的根本原因，研究表明：调控内源性促炎症消退介质（SPMs），可以调动机体内源性炎症控制机制，可有效清除肺部炎症细胞和促炎介质，加速肺水肿主动清除，从而减轻脓毒症致肺损伤，将促炎症消退介质浓度的检测作为临床ARDS的预警敏感指标，敏感度达86%，特异度达92%[12-17]。

目前西医针对脓毒症肺损伤有明确治疗效果的只有机械通气[18]，原因在于脓毒症病生理涉及免疫、炎症、凝血等多方面，针对其单一方面的治疗效果往往欠佳[19]。脓毒症发病过程中多器官协同作用的特点，与“整体观念”和“阴平阳秘”的中医理论相契合，充分调动机体的内源性保护系统以及作用靶点的多样性也恰恰是中医药的优势所在。

本专家共识西医方面主要参考了国际上2016年脓毒症和脓毒性休克的第3个国际共识定义（脓毒症3.0）[20]和2018年更新版“拯救脓毒症运动”（SSC）集束化治疗指南[21]，以及国内《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》[22]、《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》[23]、2018 年《脓毒症液体治疗急诊专家共识》[24]、2016《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》[25]和2012年提出的ARDS柏林定义及诊断标准[26]；中医药方面主要参考了2014年《高热（脓毒症）中医诊疗专家共识意见》[27]、2013年版《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[28]和2019年《脓毒性休克中西医结合诊治专家共识》[29]等。在此基础上，笔者还搜集了相关中西医结合诊疗的循证医学证据及专家经验完成了本共识。本共识围绕脓毒症肺损伤中西医结合的治疗干预进行了阐述，为解决这个世界性难题提供了具有中国特色的“中西医结合办法”。

1 脓毒性肺损伤的诊断标准

脓毒性肺损伤的诊断须同时满足以下2个条件：（1）满足脓毒症诊断：对于感染或疑似感染患者，当脓毒症相关序贯器官衰竭评分（SOFA）较基线值上升≥2分时可诊断为脓毒症，具体可参考脓毒症3.0[20]，见表1。由于SOFA评分操作起来比较复杂，临床上也可以使用床旁快速SOFA（quick SOFA，qSOFA）标准识别重症患者，见表2，如果符合qSOFA标准中的至少2项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。（2）满足ARDS的诊断标准：根据柏林定义，认为ARDS是一种急性弥漫性肺部炎症，可导致肺血管通透性增加、参与通气的肺组织减少。其临床特征为低氧血症，双肺透光度降低，肺内分流和生理无效腔增加，肺顺应性降低[26]。其诊断标准见表3。

表1 SOFA评分标准

表2 qSOFA标准

表3 ARDS柏林诊断标准

2 脓毒性肺损伤的中西医结合防治策略

2.1 控制感染和炎症反应 建议对有潜在感染的重症患者进行常规脓毒症筛查，确定是否发生了严重脓毒症，降钙素原可用于对可疑感染的重症患者进行脓毒症的早期诊断。推荐在应用抗菌药物前，均需留取恰当的标本进行需氧瓶、厌氧瓶的培养或其他特殊的培养[22]。

对于脓毒症，早期应用抗菌药物控制感染尤为重要，建议尽量在诊断后1 h内应用广谱抗菌药物，在开始抗感染前最好留取血培养；用药48～72 h后，根据微生物培养结果和临床反应评估疗效，适当选择目标性强的窄谱抗菌药物进行降阶梯治疗；抗菌药物疗程一般7～10天[22]。中医药对于耐药菌的治疗有一定优势，可辨证应用扶正透邪的方剂进行干预，药物可选黄芪、当归、金银花、青蒿、虎杖等[30-31]。

脓毒症发生的最根本因素是宿主感染后产生了失控反应，包括过度炎症反应、微循环障碍、凝血功能紊乱等；因此，减缓这些失控的反应对于阻止患者出现脓毒症肺损伤意义重大，在抗菌药物治疗的基础上可以联合下列治疗：

（1）清热类中药：按中医理论属于寒性清热药物，脓毒症患者可在抗菌药物治疗的同时辅助应用如下药物：①白虎汤（石膏、知母、甘草、粳米）：辨证要点为高热、面赤、口渴、舌红苔薄黄、脉实有力；②凉膈散（连翘、栀子、黄芩、薄荷、大黄、芒硝、甘草）：辨证要点为高热、烦躁、喘憋、谵妄、便秘、尿赤、舌红苔黄、脉滑数[32]。

（2）血必净注射液：血必净注射液可以拮抗内毒素及炎性介质，改善微循环障碍。推荐剂量：100 mL 静脉滴注，每日2～3 次。

（3）蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂能促进患者组织灌注和微循环的改善；同时能够有效降低患者的炎性因子水平，进而降低炎症反应对机体的损伤[33]。推荐剂量：20 U静脉滴注，1次/8 h 。

2.2 机械通气治疗 对脓毒症肺损伤患者进行机械通气时推荐设定潮气量为6 mL/kg[22]。一项大规模的随机对照试验（RCT）结果显示，相对于潮气量12 mL/kg，小潮气量6 mL/kg可降低ARDS患者的病死率[34]。ARDS患者的精确潮气量需要根据诸如平台压力、选择呼气末正压通气（PEEP）、胸腹顺应性和患者呼吸力等因素调整，患有严重代谢性酸中毒、高分钟机械通气量或身材矮小的患者可能需要额外调整潮气量[23]。

推荐设定平台压上限为30 cmH2O。对脓毒症所致中到重度ARDS（PaO2/FiO2≤200 mmHg）患者，建议使用较高PEEP[23]。有学者认为潮气量＞6 mL/kg预测体重机械通气可能是安全的，前提是平台压力≤30 cmH2O[35]。一项回顾性研究表明，由于较低的平台压力与住院病死率降低相关，即使平台压力≤30 cmH2O也应降低潮气量[36]。一项 Meta分析显示，中度或重度ARDS患者使用较高的PEEP可防止肺泡萎陷、降低病死率[37]。

推荐对成人脓毒症导致PaO2/FiO2≤150 mmHg的ARDS患者使用俯卧位通气，不推荐使用高频振荡通气（HFOV）[23]。2013年有两项针对HFOV在中-重度ARDS中作用的大规模RCT，其中1项研究因HFOV组患者的病死率较高而提前终止[38-39]。包括对近期研究在内的5项RCT合并分析显示，对患者病死率及机械通气持续时间无影响，但 HFOV组患者气压伤发生率增加[40]；因此，不推荐HFOV用于重度ARDS患者。俯卧位通气可降低胸膜腔压力梯度，提高胸壁顺应性，促进分泌物的清除，从而改善ARDS患者的通气，对于PaO2/FiO2≤150 mmHg的ARDS患者，在气管内插管开始后的前36 h内，每天进行16 h以上俯卧位通气可提高生存率，改善氧合作用和肺顺应性[41-42]。

神经肌肉阻滞剂（NMBA）推荐在ICU中使用时间≤48 h[23]。研究表明，与安慰剂相比，PaO2/FiO2≤150 mmHg的早期ARDS患者连续输注顺式阿曲库铵与生存率的改善和器官功能正常时间的延长相关，且未增加ICU获得性肌无力的风险[43]。合并分析3项关于NMBA在 ARDS中作用的研究结果显示，短疗程（≤ 48 h）连续输注NMBA治疗患者的死亡风险及气压伤风险均降低[44]。

对于无禁忌证的轻度ARDS患者，可采用无创正压通气（NPPV）治疗[25]。NPPV可以避免人工气道的建立及其并发症的发生[25]。与传统氧疗方式相比，NPPV可提供一定水平的肺泡内正压、开放塌陷的肺泡，减轻肺水肿和改善氧合，降低患者气管内插管需求和病死率[25]。但由于ARDS的病因和疾病严重程度各异，NPPV失败率在50%左右，而一旦失败，患者病死率高达60%～70%[45]。因此，需要早期识别NPPV治疗ARDS患者失败的高危因素，提高NPPV治疗ARDS的安全性。此外，NPPV的临床操作亦是影响NPPV治疗效果的关键因素之一，具体操作可参考中华医学会呼吸病学分会制定的《无创正压通气临床应用专家共识》[46]。

建议给予重度ARDS患者机械通气联合ECMO治疗。对于重症ARDS患者，目前ECMO是重度ARDS患者在传统治疗措施失败后的最终补救措施。一般认为，当重度ARDS患者满足下述条件时可考虑实施ECMO[41]：采用肺保护性通气并且联合肺复张、俯卧位通气和HFOV等处理，在纯氧条件下，PaO2/FiO2＜100 mmHg，或肺泡-动脉氧分压差＞600 mmHg；通气频率＞35次/min时，pH＜7.2且 平 台 压 ＞30 cmH2O；年 龄 ＜65岁；机械通气时间＜7～10天；无抗凝禁忌。另外，ECMO的成功实施取决于多方面因素，具体操作和管理规范请参见中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症医学学组于2014年发表的《体外膜氧合治疗成人重症呼吸衰竭临床操作推荐意见》[47]。

建议ARDS患者不应常规应用吸入NO治疗。虽然NO可以改善ARDS患者的氧合，但研究发现吸入NO并不降低患者住院病死率[22]。1项RCT研究的随访数据表明吸入NO亦不能提高患者生存率[48]。相反，长时间吸入NO治疗可能会增加患者肾损伤的发生[49]。Taylor等[50]发现吸入NO治疗组发生肌酐＞30 mg/L的比例明显增加。Dellinger等[51]发现吸入NO的患者需要行肾脏替代治疗的比例明显增加。另外，1篇系统综述表明急性呼吸衰竭患者在接受吸入NO治疗后急性肾损伤风险可增加1.4倍[52]。

2.3 液体治疗 建议对脓毒症肺损伤的患者，如无组织低灌注证据，推荐使用限制性液体治疗策略[22]。脓毒症肺损伤患者肺水肿的发病机制包括毛细血管通透性的增加、静水压力的增加及胶体渗透压的降低。研究表明，对ARDS的限制性液体治疗策略可缩短患者机械通气时间及ICU停留时间，且对肾衰竭发生率及病死率无显著影响[53]。限制性液体策略可降低脓毒症患者ARDS的发生率，减轻肺损伤，改善患者氧合，缩短机械通气时间和住院时间，降低病死率[22,54]。

2.4 镇静和镇痛 对于需要机械通气的脓毒症肺损伤者，推荐应用最小剂量的连续性或者间断性镇静，以达到特定的镇静目标[22]。 有研究表明，限制机械通气重症患者镇静剂的应用可缩短患者机械通气时间、ICU停留时间及总住院时间，利于患者早期活动，由此可推断脓毒症患者也会从最小化镇静中获益[55-57]。限制镇静剂的使用包括如下几种方法：镇静评估的护理方案、使用间断而不是持续镇静、使用阿片类药物而避免镇静剂的使用以及使用短效药物如丙泊酚、右美托咪定等，均可使需要机械通气的患者获益[55-57]。

2.5 血糖管理 对于脓毒症患者，推荐采用程序化血糖管理方案，推荐每1～2 h监测一次血糖，连续2次测定血糖＞10 mmol/L时启用胰岛素治疗，目标血糖为≤10 mmol/L，血糖水平及胰岛素用量稳定后每4 h监测一次[22]。建议对有动脉置管的患者采集动脉血测定血糖[22]。

研究表明，与传统血糖控制（10.0～11.1 mmol/L）相比，胰岛素强化治疗（3.9～6.1 mmol/L）未显著降低ICU患者病死率，并可显著增加严重低血糖风险[58-62]。多个医疗机构所公布的住院患者血糖控制的共识将葡萄糖水平定在7.8～10.0 mmol/L，因为没有证据表明7.8～10.0 mmol/L的指标与6.1～7.8 mmol/L的指标不同[63-64]。应避免与高病死率相关的高血糖（＞10 mmol/L）、低血糖和血糖水平波动较大[65-68]。 研究表明，多数患者1～2 h的监测间隔能满足血糖的及时调整、避免低血糖的发生，血糖较稳定后可延长监测时间。由于脓毒症患者糖代谢状态并非相同，具体监测间隔也应根据具体病情判定，对于血流动力学不稳定和应用儿茶酚胺的患者需注意低血糖的发生[61,69]。床旁末梢血糖测定的准确性易受多种因素的影响，如设备类型、患者红细胞压积、氧分压及药物影响等。一项系统综述结果表明使用动脉血测定血糖的准确度显著高于末梢毛细血管血[70]。

2.6 血管活性药的使用 经过充分的液体复苏后仍然存在着组织低灌注或严重低血压时，应使用血管活性药物维持血压达到一定水平，建议血压治疗的初始目标是平均动脉压（MAP）达到65 mmHg[71-72]。 SEPSISPAM研究发现，脓毒性患者维持较高MAP组（80～85 mmHg）与低MAP组（65～70 mmHg）相比，提高MAP水平未能显著改善28天或90天病死率，相反心房颤动的发生率有所升高[73]。最佳 MAP 应根据患者个体化情况而定，有高血压基础的脓毒性休克患者可能需要维持较高的MAP。SEPSISPAM 研究还发现，有高血压基础的脓毒性休克患者维持较高的MAP水平（80～85 mmHg）需要肾脏替代治疗较少[73]。

对需要应用缩血管药物的患者，建议在条件允许的情况下尽快置入动脉导管测量血压。推荐去甲肾上腺素作为首选缩血管药物，建议对快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，可用多巴胺作为去甲肾上腺素的替代缩血管药物[22]。当需要使用更多的缩血管药物来维持足够的血压时，建议选用肾上腺素（加用或替代去甲肾上腺素）[22]。不推荐将低剂量多巴胺作为肾脏保护药物[22]。

2.7 正性肌力药物 存在下述情况时，建议以2～20 μg ·kg-1·min-1的速度输注多巴酚丁胺：（1）心脏充盈压升高、CO降低提示心肌功能障碍；（2）尽管血容量充足和足够的 MAP 仍出现灌注不足征象[22]。多巴酚丁胺可提高脓毒症患者的SV、CO、CI。液体复苏后仍存在低血压的脓毒症患者，其CO可能降低、正常或升高。如果有CO降低，多巴酚丁胺是首选强心类药物。多巴酚丁胺可通过增加心肌收缩力提高氧输送，改善混合静脉血氧饱和度、血清乳酸水平等全身灌注指标；如果血容量和 MAP 达到足够水平，而组织灌注不足却持续存在，建议增加心肌收缩力药物作为备选方案[22]。

2.8 深静脉血栓预防 建议在无禁忌证的情况下，推荐对严重脓毒症患者应用肝素进行深静脉血栓的预防[23]。脓毒症导致凝血功能紊乱的机制包括内毒素及致炎因子将组织因子和血小板激活，导致血小板、内皮细胞之间的黏附、聚集，从而使血液凝固，血栓形成；抗凝血酶系统、蛋白C系统等生理性抗凝系统的减弱；纤溶系统作用减弱等，使血液处于高凝状态，因此，严重脓毒症患者发生静脉血栓的风险更高，如果发生肺动脉栓塞等情况可能会致命[23]。3项RCT研究及2项 Meta分析显示，对无禁忌证的脓毒症患者，低分子肝素可以有效降低静脉血栓的发生率及肺动脉栓塞的风险。因此深静脉血栓的预防非常必要[74-78]。

2.9 营养支持治疗 血流动力学稳定者尽早开始营养支持（48 h内），首选肠内营养（enteral nutrition，EN）。小剂量血管活性药物不是早期使用EN的禁忌证[23]。早期EN可维持肠道黏膜完整性，并防止细菌移位和器官功能障碍，虽然并未观察到早期 EN 对病死率的影响[79-80]；但有证据表明对血流动力学稳定（能维持全身氧代谢和器官功能正常的循环状态，包括应用小剂量血管活性药物的情况）者早期给予EN可降低感染发生率，缩短机械通气时间、ICU 停留时间及总住院时间[81-86]。

对存在营养风险的患者，早期营养支持应避免过度喂养，以 83.68～104.60 kJ/kg（20～25 kcal/kg）为目标。对有营养风险的脓毒症患者，接受EN3～5天仍不能达到 50%目标量，建议添加补充性肠外营养（parenteralnutrition，PN）[22]。

2.10 脓毒症急性肺损伤的中医治疗 脓毒症在中医学理论体系中并无相应的病名，但根据症状体征和疾病演变过程，脓毒症当属中医学“温病”“热病”的范畴。脓毒症急性肺损伤则属于中医“喘证”“暴喘”“喘脱”的范畴，其常见病机多为热迫血瘀，瘀热互结，壅滞于肺，肺失肃降，故而上逆而喘甚[87]。譬如《儒门事亲·嗽分六气毋拘于寒述》中叙述道“热乘肺者，急喘而嗽，面赤潮热”，《瘟疫论》中亦云“凡大热病后，脉络之中必有推荡不尽之瘀血”。

临床常见证型主要有肺热壅痹、肺塞腑实、瘀血阻肺、水饮郁肺等[88]，目前归纳临床对于脓毒症急性肺损伤的中医治疗多采用清热凉营、活血益气、通腑泻肺等法，所用各种方剂、中成药及中药单体也大多围绕此类治疗方法展开，但上述用于治疗脓毒症肺损伤的清热、活血、通腑三类中药复方，是以其侧重点不同而划分，目前临床上多为交叉联合应用，以达到最佳的治疗效果。

2.10.1 清热凉营类 脓毒症急性肺损伤发病过程中，多有邪热内蕴，耗损营阴，《素问·至真要大论》曰“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦”，故有药用清热为主，兼有凉血通下之效。有学者以清气凉营汤（主要组成：大青叶、金银花、生石膏、野菊花、知母、青蒿、淡竹叶、赤芍、大黄等）治疗严重脓毒症肺损伤患者，研究显示，清气凉营汤可降低28天病死率及治疗过程中 APACHEII评分，并且明显抑制血清中高迁移率族蛋白1，（HMGB1）含量的上升幅度及升高持续时间，可明显缓解脓毒症肺损伤患者症情[89]。

2.10.2 活血益气类 中医学认为喘为气亏不足以息而致。气虚不足以行血，而至肺气壅滞，肺朝百脉，肺气壅塞则宣发肃降失职，血流瘀阻。《灵枢·刺节真邪篇》云：“宗气不下，脉中之血，离凝而留止”，《东医宝鉴·内景篇·血》亦云：“气有一息不运，则血有一息不行”均说明肺气不行则血脉不利，故有药用活血化瘀益气为主治疗脓毒症肺损伤。有研究应用益气活血方药（主要组成：党参、黄芪、丹参、当归、地龙等）治疗脓毒症肺损伤机械通气患者，结果表明，益气活血方药可减轻炎症反应，降低机械通气患者的血黏度，改善肺循环高凝状态，减轻患者气道黏膜水肿、充血[90]。

2.10.3 通腑泻肺类 根据“肺与大肠相表里”的中医经典理论，目前应用通腑法治疗脓毒症肺损伤研究较多。《灵枢·本输》载：“肺合大肠，大肠者，传导之府”。其后，历代医家通过临床实践，不断丰富和完善这一理论。因此，有学者提出脓毒症肺损伤“肺肠同治”等理论，在脓毒症肺损伤治疗中取得了较好的效果，其运用炎调方（主要组成：生大黄、芒硝、桃仁、玄参、赤芍、当归）治疗脓毒症肺损伤患者，可有效提高患者氧合指数，缩短机械通气治疗时间，减少外周血炎性因子，降低病死率，优于单纯西医常规治疗[91]。此外，应用大承气汤（主要组成：生大黄、炒枳实、厚朴、芒硝）治疗机械通气严重脓毒症患者，可以使脓毒症肺损伤患者的肠鸣音恢复时间、腹胀消退时间缩短，并且减少机械通气时间、ICU停留时间，降低病死率[92]。

2.10.4 中成药 针对脓毒症肺损伤中成药多分为清热解毒、益气活血之类。代表药物有痰热清、血必净等。痰热清注射液（主要成分：黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘）具有抑菌抗炎、抗病毒、祛痰、解热等作用。有研究发现应用痰热清注射液联合抗生素治疗脓毒症合并重症肺炎患儿，可使患儿外周血白细胞计数、C反应蛋白（CRP） 明显下降，并且能改善患者指末氧饱和度、加快肺部炎症吸收，减轻呼吸窘迫症状[93]。血必净注射液（主要成分：红花、川芎、当归、赤芍、丹参）具有调节免疫反应、减少细胞因子及炎性介质释放、改善凝血功能及微循环等作用，对治疗脓毒症重症肺炎有很好的疗效[94]。研究发现，参麦注射液（主要成分：红参、麦冬）及丹参酮注射液联合西医治疗脓毒症肺损伤患者，可降低患者血清中 TNF - α 浓度，缩短ICU停留时间[95]。

2.10.5 针刺疗法 研究发现，在常规治疗的基础上联合电针足三里和尺泽穴后，脓毒症肺损伤患者氧合指数明显升高、APACHE-Ⅱ评分明显降低，其机制可能与其降低促炎因子TNF-α水平、升高抑炎因子IL-10水平有关[96-97]。电针刺合谷、足三里和内关穴还可以减轻急腹症合并腹腔感染患者术后肺损伤程度，提高患者氧合指数[98]。