新生儿缺氧缺血性脑病的治疗进展

王文辉 冷建刚 李庆海 邵 伟 方 琴

安徽省阜南县人民医院儿科 236300

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿疾病常见的一种，是由于围生期窒息而导致的脑组织部分或完全缺氧、脑供血流减少或中断进而导致胎儿或新生儿的脑损害，严重情况下可直接造成患儿死亡，对于存活的患儿常合并有不同程度的神经系统损害。其发病机制比较复杂，可能与缺氧缺血后继发神经细胞代谢障碍，大量氧自由基产生，钙超载和缺血再灌注损伤有关[1]。目前较多的学者们对HIE进行了深入的研究，对该病有了新的认识。本文对HIE国内外治疗现状及最新研究成果进行综述，并对HIE治疗方面的前景进行展望。

1 常规治疗

1.1 支持治疗 维持充足的通气、良好的血流灌注、注意正常代谢状态的维持及血糖的稳定，是支持治疗的关键部分。

1.2 防治脑水肿 避免输液过量是防治脑水肿的前提。液体总量应控制在每日60～80ml/kg。在发生颅内压升高的情况下，呋塞米静脉注射作为首要选择，每次0.5～1mg/kg；若颅压降低不明显或进行性升高时可同时选择20%甘露醇注射液每次0.25～0.5g/kg，静脉注射，q6～12h,3～5d酌情停药。

1.3 控制惊厥发作 首选苯巴比妥负荷量:20mg/kg，30min静脉滴入。若仍然不能控制惊厥，于1h后加用10mg/kg。12～24h后给予维持量，每日3～5mg/kg。若出现惊厥持续状态时可同时选择地西泮注射液，每日0.1～0.3mg/kg，静脉滴注，或选用10%水合氯醛进行灌肠处理，每次0.5ml/kg。

2 亚低温治疗

2.1 作用机制 目前国内外研究证实[2-3]，亚低温疗法对于临床中新生儿神经保护性治疗是疗效确切的，其主要工作原理是通过降低体温，以达到降低脑代谢率、减轻神经细胞的缺氧缺血状态、减轻氧自由基的损伤、减少释放炎性介质的作用。有研究表明[4]，但发生HIE时，由于大脑的缺血性再灌注损伤，脑组织能量代谢的主要形式是无氧酵解方式，此时细胞能量供应急剧减少，若6～15h仍然得不到及时有效的治疗，神经细胞可因严重缺氧而死亡。所以，治疗HIE的黄金时间是不超过6h，进而在HIE发生后6h内紧急实施亚低温疗法，并且要维持48～72h，才最大限度发挥其持久的保护神经作用，否则治疗效果将明显降低，延长低温治疗时间及降低的治疗温度(32℃)，均不能提高治疗结果。

2.2 亚低温疗法的异议 对于出生6h后的该病患儿采用亚低温治疗，其保护神经的作用可能会被其不良反应抵消，一般认为，实施亚低温疗法的患儿且体重>1.8kg且孕周>35周，这是目前国际普遍共识。近来Gancia等[5]提出，应重新修订准入标准使更多的患儿获益，包括出生6h之后的患儿，孕周<35周的早产儿以及体重<1.8kg的患儿。Laura等[6]对34孕周的HIE早产儿采用亚低温疗法且随访至18月龄时未见明显异常，这直接证实了晚期早产儿采用了亚低温治疗相对是安全的。查阅大量文献资料目前早产儿HIE实施亚低温疗法的临床研究还是相对比较少的，有待后期更多的临床研究。

3 高压氧治疗

高压氧治疗是近年来一门新兴的临床医学治疗手段，对于CO中毒、颅脑损伤、脑性瘫痪等中广泛实施应用，并且取得显著的治疗效果。采用高压氧治疗HIE主要的机制是提高血液氧分压，改善全身的氧浓度分布情况，使氧分子在大脑内的弥散距离增大，减轻脑水肿，挽救濒临死亡的神经细胞，配合脱水降低颅内压等常规治疗，能够快速改善脑细胞缺氧，最大限度地脑功能得到恢复[7-8]。有相关报道证实[9],高压氧治疗HIE可以使较快的恢复病情、缩短住院时间、降低死亡率、降低后遗症的发生率和严重程度。

4 药物治疗

4.1 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 神经节苷脂钠是一种含唾液酸的糖神经鞘脂，系由猪脑中提取制得，能够穿过血脑屏障，嵌入到神经元细胞膜表面，能够起到抑制神经细胞凋亡、促进神经细胞修复和再生的作用[10-12]。研究表明[13-14]，神经节苷脂能显著降低血浆中TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9水平，明显提高IL-2水平，提示其能逆转神经损伤，提升疗效及预后。推荐用法和用量:单唾液酸四己糖神经节苷脂注射液20mg+10%GS 20ml,缓慢静脉滴注,1次/d,10～14d酌情停药。

4.2 鼠神经生长因子 早期国外学者在成年雄性小鼠下颌下腺发现了一种多肽链物质，证实该物质具有调节对外周和中枢神经元的生长、修复、再生的作用，命名为鼠神经生长因子。鼠神经生长因子还具有减轻神经细胞损伤，保护脑组织的功效，其机制为：其能够提高SOD活性，清除氧自由基，增强脑组织抗氧化能力，抑制脑细胞的凋亡[15]。其对于改善HIE患儿的预后、提高其生活质量起着很大的作用。而且，该药物副作用轻微，值得在临床上推广使用。推荐用法和用量：鼠神经生长因子肌肉注射，20μg/次，隔日1次，14d为1个疗程。

4.3 促红细胞生成素 促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)是一种内分泌激素，在肾、脑、肝内源性表达，具有促进组织造血、神经再生以及抗神经毒性、抗氧化应激的功效。研究表明[16-17]，EPO可抑制由N-甲基-D-天冬氨酸介导的神经毒性，增加抗凋亡基因BCL-XL的表达，产生神经抗凋亡因子，发挥抗神经细胞凋亡的作用，同时减轻脑水肿，减轻炎症反应。推荐用法和用量：每日200IU/kg，隔日1次，每周复查1次血常规，依据血常规结果及时调整EPO剂量，总疗程为14d。

4.4 脑活素 脑活素是采用标准生物技术方法酶解猪脑蛋白制成，容易通过血脑屏障，促进脑组织合成蛋白质、抗缺氧能力，加速脑组织成熟，防止脑细胞死亡，发挥保护脑功能的作用。研究显示[18]，脑活素治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效显著，可降低后遗症的发生率及严重程度。推荐用法和用量：脑活素2ml+5%GS或NS 20ml，静脉滴注,30min滴完，1次/d，疗程为10～14d。

5 间充质干细胞(MSCs)移植

新生儿大脑处在初始发育快速的阶段，对外界的刺激和损害比较敏感，但仍具有较强的可塑性。干细胞移植，尤其间充质干细胞(Mesenchyal stem cells，MSCs)因有取材相对容易，相对容易获得、低免疫源性、具有神经再生属性、疗效安全、伦理争议少等优势，具有广阔的研究前景。

5.1 MSCs来源 MSCs可由不同组织如血液、胎盘、脐带和骨髓提取出，其生物学性质相似，尤其是胎盘、脐带等胎儿产生的MSCs，不仅具有强大的繁殖和再生能力，而且免疫能力更低。

5.2 MSCs的输注方式 既可以通过全身动、静脉系统、腹膜等途径输注，亦可以经脑室内、鼻内、鞘内等局部方式输注。Donega等[19]研究认为鼻内注射MSCs可沿三叉神经和嗅神经分布，通过筛板及脑桥扩散至脑部，通过脑脊液循环、脑膜循环等方式运送至脑部，目前认为，鼻内输注具快速、微创、高效、安全等特点，已成为首选的治疗途径。

5.3 MSCs的输注剂量 严重脑损伤专家共识推荐的小儿剂量[20]见表1，最佳的治疗标准有待更深入的临床研究。

表1 MSCs推荐剂量

5.4 MSCs的治疗时间窗 根据病理生理学特点，最佳治疗时机应为6～24h，但在慢性炎症反应期，MSCs仍可起到保护神经，提高预后，降低后遗症等作用。研究表明[21]，MSCs治疗HIE的时间窗选择差异性较大，可能与损伤部位及严重程度有关，从数小时至数天不等。另有研究证实[22]，人类MSCs输注的有效时间窗可达1个月。故而，应尽早在新生儿脑损伤后进行输注MSCs，但尚且需要更深入的研究证实最佳的治疗时间。

5.5 MSCs移植的安全性 异体移植可能存在一些不良反应，如局部或全身的炎症反应，移植物抗宿主反应等，某些情况下会有肿瘤形成的风险。通过调查MSCs移植治疗儿童和成人的不同疾病，发现该疗法不良反应轻微，仅出现暂时性低热、食欲不振，且能够很快缓解[23]。可见，MSCs移植安全系数高，不良反应少而轻微，值得深入研究。

新生儿缺氧缺血性脑病目前暂无特殊治疗，临床中多以综合对症支持治疗，预后提高的关键还是要早期预防和治疗围产儿窒息。干细胞移植，尤其是间充质干细胞(MSCs)移植是治疗HIE的研究热点，其目前仍处于临床实验阶段，有待更多深入的研究。相信在不久的未来，间充质干细胞移植将会为HIE提供更好的治疗措施和方向。