二肽基肽酶-4抑制剂对糖尿病创面的作用及机制的研究

白朝芳 杨莹 王金瑞

[摘要] 糖尿病患者创面的愈合一直是临床治疗的重点与难点，除有效控制血糖进而促进创面愈合外，目前部分焦点逐渐转移到降糖药物能否直接促进创面愈合。现已有大量研究报道二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂对糖尿病创面愈合有潜在的促进作用，故将DPP-4抑制剂对糖尿病创面的影响及作用机制的研究进展进行综述。

[关键词] 二肽基肽酶-4抑制剂;糖尿病;创面;机制

[Abstract] Wound healing of diabetic patients has always been the focus and difficulty of clinical treatment. In addition to effectively controlling blood glucose to promote wound healing， some of the focus has gradually shifted to whether glucose-lowering drugs can directly promote wound healing. A large number of studies have reported that dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitors have a potential role in promoting healing of diabetic wounds. Therefore， the effects of DPP-4 inhibitors on diabetic wounds and the mechanism research progress are reviewed.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; Diabetes; Wound; Mechanism

糖尿病足是一個严重的公共卫生问题，全球糖尿病患者有4.15亿人，而糖尿病足溃疡患病率为6.3%[1]。糖尿病合并溃疡治疗的关键之一是控制血糖，而近几年的研究不仅关注药物的降糖效果，还聚焦于降糖外的作用，其中DPP-4抑制剂是研究的热点之一。DPP-4抑制剂延长内源胰高血糖素样肽-1（GLP-1，Glucagon-Like Peptide 1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的半衰期降低了血糖及糖化血红蛋白[2]。有学者证明与正常伤口相比，延迟愈合的创面中DPP-4表达增强，由此可推测DPP-4抑制剂可能有促进创面愈合作用[4]。目前已有多个研究证明DPP-4抑制剂可加速糖尿病溃疡的愈合，现就DPP-4抑制剂对糖尿病合并溃疡愈合的相关研究进展进行总结，为糖尿病合并溃疡的治疗及临床用药提供一定的参考作用。

1  伤口愈合过程

伤口愈合是一个动态的复杂过程，涉及凝血，炎症反应，肉芽组织形成和组织重塑等任何一个环节受损都可能导致愈合不良，而糖尿病更是愈合不良的主要因素之一[5]。据报道，DPP-4抑制剂不仅能降低血糖及糖化血红蛋白，还有减少炎症标志物的表达、调节血小板功能、减轻胰岛素抵抗、改善代谢紊乱等多重作用[2]。同时有研究阐述了DPP-4抑制剂可通过改善糖尿病大血管及微血管的内皮功能、调节免疫反应、抗炎等作用在糖尿病心脏病、肾脏病变等糖尿病并发症中发挥重要作用[3]。由以上研究不难看出，DPP-4抑制剂拥有不可估量的研究价值。

2  DPP-4参与溃疡愈合

众所周知，DPP-4参与细胞粘附和迁移、细胞凋亡和细胞外基质降解等关键的病理和生理过程从而在伤口愈合的过程中有重要作用。皮肤中的DPP-4可通过调节细胞的活化和增殖、血管生成及组织再生[4]，从而影响伤口愈合。在糖尿病小鼠中DPP-4蛋白的表达不同于正常小鼠且与炎症持续存在有密切关系[6]，Baticic等[4]在研究中也发现DPP-4缺乏的小鼠较野生型小鼠在细胞增殖、血管生成、炎症持续时间、低氧诱导因子-1α（HIF-1α，Hypoxia-Inducible Factor 1）及血管内皮生长因子（VEGF）表达水平等方面更有优势。多个学者[6-8]研究后发现糖尿病小鼠使用DPP-4抑制剂后增加了溃疡部位的血流量及血管生成数量，使伤口愈合更快、伤口面积缩小，西格列汀对血糖正常的健康C57BL/6小鼠创面也有相同作用[9]。此外，慢性非愈合性糖尿病足患者口服维达列汀12周后，不良感染事件、完全愈合率及最后需外科手术干预方面也与对照组存在明显差异[10]，一项前瞻性研究也表明沙格列汀显著提高溃疡愈合率，缩短愈合时间[7]。综上，DPP-4抑制剂对糖尿病溃疡愈合可能有促进作用。

3  DPP-4抑制剂促进糖尿病溃疡愈合可能的机制

3.1  减轻炎症反应及氧化应激损伤

伤口愈合的早期反应是炎细胞浸润，而糖尿病使炎症期延长、延迟了肉芽组织成熟的时间、抑制新生血管的生成[11]，DPP-4抑制剂能降低糖尿病创面组织中粒细胞浸润和环氧合酶-2（COX-2）、IL-6、TNF-α等炎性因子的表达，减轻炎症反应[6]，促进创面愈合。

适当的氧化应激有助于伤口清除细菌、进入增殖期、诱导血管生成等，但过度的活性氧（ROS）生成可能损伤内皮细胞、延迟角质形成细胞迁移和再上皮化[12]，从而使伤口愈合受损。在一项临床研究中，使用DPP-4抑制剂后显著降低了氧化应激的标志物（硝基酪氨酸）的水平[10]。此外，Nrf2（NF-E2-Related Factor 2）是调节内外源性氧化应激反应[14]，减轻组织损伤，促进损伤修复的关键因子，Long等人[13]的研究中发现Nrf2-/-的小鼠比Nrf2+/+的小鼠伤口愈合慢、TGF-β1表达较低，在人永生角质形成细胞中也证明了这一点。DPP-4抑制剂能激活Nrf2途径[14]，通过糖尿病小鼠及体外细胞实验也证明沙格列汀激活了Nrf2途径，减轻了氧化应激反应促进了伤口的愈合[7]。

3.2  改善內皮细胞功能，增加血管生成

细胞中的适应性缺氧反应由HIF-1α介导，HIF-1α是新生血管形成、促进伤口愈合的极为重要的因子[15]，在糖尿病大鼠中HIF-1α及VEGF表达降低[16]，但口服DPP-4抑制剂后溃疡组织中HIF-1α降解减少，VEGF表达增高，增加了新生血管的形成[7]。

3.3  促进角质细胞的上皮-间质转化

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是皮肤创面愈合过程中非常重要的部分，在动物及临床研究中发现沙格列汀减少E-钙粘蛋白表达、增加波形蛋白及纤维细胞表达SDF-1α，直接或间接诱导角质细胞进行上皮间质转化，从而促进伤口愈合[7]。脂联素能促进角化细胞增殖及再上皮化、诱导eNOS的活化和内皮细胞中NO的生产，DPP-4抑制剂升高了C57BL/6小鼠中脂联素的表达，调节角质细胞的增殖及再上皮化，还增加了eNOS及NO表达，促进血管生成及伤口愈合，同时也能增加2型糖尿病患者血清脂联素的水平，因此，脂连素可能对糖尿病创面愈合也有一定积极作用。

3.4  改善细胞外基质重建

基质金属蛋白酶（MMP）在皮肤伤口快速有效的恢复中起到了关键作用，但MMP活性过高会延缓伤口愈合，TIMP对MMP有抑制作用，慢性非愈合性伤口中MMP与TIMP比例失调。进一步的研究发现阿格列汀降低多种MMP的表达，从而调节了MMP/TIMP的比值，促进了创面愈合。最新研究还发现阿格列汀可通过下调人软骨细胞中的MMP-1、MMP-3、MMP-13等表达，同时抑制NF-κB的活化避免细胞外基质过度降解、抑制炎症、影响细胞增殖及血管生成。

4  DPP-4抑制剂在其他溃疡中的作用

炎症性肠病（IBD）是一种机制复杂的炎性疾病，目前治疗该病的药物效果十分有限。有研究者发现DPP-4抑制剂通过抗炎、GLP-2的血浆水平、促进细胞的增殖等加速了结肠炎的愈合，最新的一项Meta分析也得出DPP-4抑制剂不会增加炎症性肠病发展的风险。

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（收稿日期：2020-01-07）