颈源性头痛病人静息态脑功能磁共振局部一致性研究 *

方可薇 王艺蓉 张 莉 黄 杰 刘 俊 徐晓雪

（川北医学院附属医院放射科，南充 637000）

颈源性头痛 (cervicogenic headache, CEH) 是临床上常见的一种顽固性剧烈头痛，以慢性单侧头部疼痛为主[1]，常起源于枕下区，并向同侧眶、额、颞区扩散。据估计，1.0%～4.1%的人口患有CEH，数据显示，严重头痛病人甚至达到17.5%[2]，患病年龄为30～50 岁，平均年龄为42.9 岁，且随着现代社会长期伏案工作的增加，该病发生逐渐呈现年轻化的态势[3]。对于CEH 的原因众说纷纭，较为公认的看法之一是由颈椎或颈部软组织病损引起，另外也有很多学者倾向于CEH 可能起源于上颈椎神经和三叉神经分支的交汇融合。但是，CEH 的发生是否有中枢机制的参与，以及这种长期的慢性顽固性头痛对中枢的影响程度的研究还相对较少。

近年来，基于大脑自身血氧水平信号改变的静息态功能磁共振技术 (resting state functional MRI, rs-fMRI)已经得到迅猛发展。其具有分辨率高，重复性强且更能反映大脑本身活动，研究方法多样等优点[4]，可多角度定位、描述、预测疾病，多侧面反映疾病的发生和进展。目前在疼痛方面的研究主要集中于三叉神经痛、偏头痛、带状疱疹后神经痛[5～7]等方面，对CEH 的研究甚少。本研究拟采用静息态功能磁共振技术中局部一致性方法探究CEH 的中枢参与机制，以及对中枢神经系统的改变程度，以期对该种慢性疾病的综合治疗和预后产生积极影响。

方 法

1.一般资料

收集2018 年6 月至2018 年12 月CEH 病人13名，所有纳入病人均处在疼痛发作期。并同期招募健康志愿者13 名，采用GE 3.0T 磁共振对13 例颈源性头痛（CEH 组）和13 例健康志愿者（HC 组）进行静息态脑功能磁共振扫描。两组一般情况比较见表1。本研究经我院伦理委员会审议通过，所有受试者均签署知情同意书。

纳入标准：①符合国际头痛学会头痛分类委员会 (IHS)（第3 版）对CEH 定义的病人；②疼痛时间超过3 个月；③身体其他部位无任何疼痛（如腰痛等）；④未进行过任何疼痛治疗。

排除标准：①常规磁共振扫描显示颅内明显病变；②有磁共振扫描禁忌证者；③有影响认知的疾病。

健康志愿者纳入标准：①既往体健，无任何部位急性或慢性疼痛；②头颅MRI 常规检查显示颅内未见异常。排除标准同CEH 组。

扫描仪器：本研究采用 GE DISCOVERY MR 750 3.0T 磁共振扫描仪进行成像，采集线圈为 32 通道颅脑线圈。磁共振扫描时，受试者平卧于检查床上，嘱其放松、尽量保持头部不动。首先行常规序列扫描除外脑内器质性病变后，再进行静息态脑功能成像。

成像序列：静息态扫描采用回波平面成像 (Echo planar imaging, EPI) 序列，扫描基线及范围同常规MRI 扫描，参数如下：TR：200 0 ms，TE：30 ms，FA：90°，层厚：4 mm，层间距：0 mm，层数：33，扫描野：24 cm×24 cm，矩阵：64×64，扫描140 个时间点，扫描前进行匀场处理。结构相扫描采用三维T1 加权快速绕相梯度回波(Fast spoiled gradient recall, 3DT1FSPGR)序列，扫描基线及范围同常规MRI 扫描，参数如下：TR：6.3 ms，TE：2.8 ms，FA：12°，层厚：1.0 mm，层间距：0 mm，层数：110，扫描野：256 mm×256 mm，矩阵：256×256。

2.数据处理

在Matlab R2013a 平台上使用静息态 fMRI 数据预处理助手 (DPARSF_V2.3 Basic Edition, DPARSFA)软件进行静息态数据预处理。步骤如下：①将DICOM 原始数据转换为NIFTI 格式；②去除前10 个时间点；③为减弱时间差异进行时间层校正；④头动矫正；⑤回归协变量，主要回归头动参数，脑白质信号、脑脊液信号；⑥空间标准化：通过空间标准化的方法可以将不同个体的大脑放到同一标准空间进行比较。本研究使用DARTEL 将所有受试者的功能图像转换到蒙特利尔神经研究所 (montreal neurological institute, MNI)标准空间；⑦采用 0.01～0.08 Hz 带宽进行滤波处理。

局部一致性分析：用DPARSF 软件行局部一致性分析，用肯德尔和谐系数 (kendall coefficient of concordance, KCC) 作为衡量指标，即ReHo 值。计算全脑体素的KCC 值，即可获得受试者的ReHo 图像。对得到的ReHo 图像用 4 mm×4 mm×4 mm 全宽半高高斯核做空间平滑处理以提高信噪比。

3.统计学分析

两组的一般资料使用SPSS 13.0 软件进行分析，计量资料以均数 ± 标准差(±SD)表示，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。在 Matlab R2013a 操作环境下应用静息态功能磁共振数据分析软件包 (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit, REST) 进行统计学分析。两组的组内比较采用单样本 t 检验 （Alphasim corrected，校正前P ＜ 0.001，校正后P ＜ 0.05，FWHM = 4，rmm = 5，Cluster Size = 94）。再对两组行两独立样本 t 检验（Alphasim corrected，校正前P ＜ 0.001，校正后P ＜ 0.05，FWHM = 4，rmm = 5，Cluster Size = 94）得到有差异脑区。最后将有差异的脑区作为感兴趣区，并计算每位病人该脑区的ReHo 均值，再利用SPSS 13.0 软件将ReHo 值与该病人的VAS 评分以及病程做Person 相关分析。

结 果

1.一般资料

两组一般资料、性别、年龄、体质指数 (body mass index, BMI)、教育程度无显著性差异（见表1）。

2. 局部一致性分析

（1）组内局部一致性比较：两组受试者局部一致性组内比较结果见图1、2 （P ＜ 0.05，Alphasim矫正后），两组较高的区域（即核心脑区）均主要位于默认网络经典脑区。

（2）组间局部一致性比较：两组间双样本t 检验结果见表2、3 和图3（P ＜ 0.05，AlphaSim 矫正，Cluster Size = 94）。与HC 组相比，CEH 组ReHo值升高的脑区有：双侧楔前叶、左侧胼胝体压部、左侧背侧丘脑、左侧海马旁回、右侧岛叶、右侧枕中回以及双侧小脑半球；ReHo 值降低的脑区有：双侧额上回-额中回-前扣带回、右侧中央后回、右侧楔前叶-后扣带回、右侧颞中回、左侧枕下回。

表1 两组一般资料统计表(±SD)Table 1 General data of patient with cervicogenic headache and healthy volunteers (±SD)

表1 两组一般资料统计表(±SD)Table 1 General data of patient with cervicogenic headache and healthy volunteers (±SD)

P 值P value年龄（岁）Age (years) 55.7±12.4 53.3±11.4 0.606性别（女/男）Gender (Female/Male) 7/6 5/8 0.695体质指数(kg/m2)BMI (kg/m2) 21.9±3.59 21.8±3.42 0.948 VAS 6.2±1.6 —病程（周）Duration (weeks) 134.0±117.7 —教育年限（年）Education years (Year) 8.8±4.4 7.6±5.6 0.541临床特征Clinical features颈源性头痛组(n = 13) Cervicogenic headache group (CEH)健康志愿者组(n = 13)Health control group (HC)

图1 CEH 组局部一致性组内比较 ReHo 图（单样本t 检验，P ＜ 0.05，Alphasim 矫正后）Fig. 1 Intra-group comparison of ReHo in CEH group for regional homogeneity (single sample t-test, P ＜ 0.05, Alphasim corrected)

图2 HC 组局部一致性组内比较 ReHo 图（单样本 t 检验，P ＜ 0.05，Alphasim 矫正后）Fig. 2 Intra-group comparison of ReHo in HC group for regional homogeneity (single sample t-test, P ＜ 0.05, Alphasim corrected)

3.感兴趣区ReHo 值与病程、VAS 相关性分析

图3 两组ReHo 值有差异的脑区（P ＜ 0.05，Alphasim 矫正后） 右侧为t 值的色度条；红黄色区域表示CEH 组较HC 组ReHo 值增高的脑区；蓝色区域表示CEH组较HC 组ReHo 值减低的脑区Fig. 3 Brain regions with different ReHo values in CEH and HC group (double-sample t-test, P ＜ 0.05, after Alphasim correction) The red and yellow areas represent the brain areas where the ReHo value of CEH group is higher than that of HC group. The blue region indicates the brain regions in which the CEH group has a lower ReHo value than the HC group.

选取CEH 组与HC 组有显著差异的脑区为兴趣区，包括ReHo 值增加和减低的脑区。将这些区域的ReHo 值与CEH 病人的VAS 评分及病程之间做偏相关分析，结果显示：右岛叶的ReHo 值的增加与病程之间呈正相关(R = 0.705, P ＜ 0.05)；右侧颞中回ReHo 值的减低与VAS 之间呈负相关（R = -0.622，P ＜ 0.05，见图4、5）。其余脑区的ReHo 值与VAS 及病程之间尚未发现显著相关性。

讨 论

局部一致性是静息态脑功能中反映局部脑组织神经元活动的功能协同性的方法，ReHo 值的增高或降低反映局部脑区自发活动一致性增高或降低，可提示疾病影响以及情感认知的调控机制[8]。大脑默认网络的重要组成部分包括前额叶皮质、后扣带回、脑岛、楔前叶、外侧颞叶皮质等脑区，与大脑高级功能有关。而本研究在上述脑区ReHo 值均增高或降低，说明CEH 病人的默认网络出现异常，大脑功能活动发生改变。

1. 对ReHo 增加脑区的分析

本研究发现CEH 病人在双侧楔前叶、右侧岛叶ReHo 值升高。研究表明楔前叶具有高级整合功能，且可能是网络系统中唯一直接与其他所有节点交互的节点[9]。本研究中CEH 病人在该区域ReHo值升高，提示病人的整合方面可能发生了异常。此外参考Qi 等[10]的研究，推测当病人因为现有脑区无法充足收集信息时，就可能出现作为“重要节点”的楔前叶代偿性的脑功能增高。梁豪文等[11]对带状疱疹后神经痛以及胡兰[8]对椎间盘源性腰痛病人的研究结果表明病人的右侧脑岛ReHo 信号增高，均与本研究结果吻合。说明右脑岛叶在处理慢性疼痛中的作用较为稳定，推测可能是与整合疼痛信息相关。

表2 CEH 组较HC 组ReHo 增加的脑区 Table 2 The encephalic regions with increased ReHo signal in CEH group compared with HC group

图5 右颞中回ReHo 值与VAS 评分关系散点图Fig. 5 Scatter plot of ReHo value of right middle temporal gyrus and VAS score

胼胝体是在两侧半球间进行感觉和运动信息快速传递和整合的主要纤维束。Liu 等[12]对三叉神经痛的病人进行脑白质纤维束扫描发现胼胝体的各项异性分数减低。说明胼胝体纤维束在长期慢性疼痛的刺激下会出现损伤。而本文出现ReHo 值升高，推测可能的原因是与纤维束在双侧大脑半球传递疼痛信息代偿有关。

双侧小脑、丘脑是构成疼痛矩阵的一部分。小脑可以通过控制运动对疼痛刺激做出反应，Kim等[13]通过对神经病理性疼痛大鼠模型的脑长达8周的正电子发射计算机断层显像 (positron emission tomography, PET) 扫描纵向研究显示小脑活动与神经性疼痛发展呈正相关，而本研究结果也在上述区域ReHo 值强阳性，一定程度上印证了上述观点。丘脑与大脑皮层间有特定的相互连接，是传递伤害信息的中继站，本研究中左侧丘脑ReHo 值升高，提示丘脑功能受损。

除了上述属于疼痛矩阵的区域，枕叶和边缘叶的一些区域（海马旁回）也参与其中。枕叶负责动作感觉、抽象概念等。枕叶病损时会出现运动知觉障碍等症状，Huang 等[14]对持续性躯体形式疼痛障碍病人做的局部一致性分析显示双侧枕叶ReHo 值降低，另有研究[14,15]显示在偏头痛病人中枕叶的灰质体积减少，而本研究中双侧枕叶ReHo 值在右侧枕中回升高，在左侧枕下回降低，部分符合其他研究结果，推测是CEH 通常认为经枕大、枕小神经传导，且临床表现常起源于枕部，因此静息态脑功能的表现才与其他慢性疼痛不同，此外也不能排除由于样本量较小而导致差异。海马旁回主要负责编码疼痛的强度和位置。本研究中只有左侧海马旁回ReHo 值升高，而右侧海马旁回没有明显变化，张珊珊等[16]的研究显示双侧海马旁回ReHo 值一高一低，都进一步论证了“左右海马具有不同功能活动”的观点。

2. 对ReHo 降低脑区的分析

研究中ReHo 值降低的脑区有：双侧额上回-额中回-前扣带回、右侧中央后回、右侧颞中回、右侧楔前叶-后扣带回、左侧枕下回。额叶在许多认知功能中起着关键作用，如记忆，执行等功能，另外其在疼痛的感知和调节中也起着重要作用[17]。本研究中该区域中ReHo 值明显降低，提示一方面可能与长期慢性疼痛下认知功能受损相关，另一方面可能与皮质重塑有关[18]。此外，Walton 等[19]报道眶部额皮质在决策过程中起着关键的作用，本研究发现在双侧眶部额中回区域ReHo 值减低，这提示长期慢性疼痛可能会使病人的认知功能和决策能力减低。

中央后回(S1)属于初级躯体感觉区，主要在疼痛的定位和识别中起作用[20]，接受来自丘脑的信号传导。本实验与既往多项研究[8,20,21]均观察到S1 区脑功能减低，说明S1 区在慢性疼痛中发挥着稳定重要作用，原因可能与因为长期刺激导致疼痛感知能力减弱有关。此外，Kim 等[22]采用体内双光子成像的方法证明了在小鼠的坐骨神经结扎后几天内会发生S1 皮层结构的可塑性变化，并进而引起神经性疼痛。因此他们认为S1 的重塑性是导致慢性疼痛发生的原因之一，而不是组织/神经损伤后的简单被动的附带现象，这为我们探究疼痛的发生和治疗提供了新思路。本实验中右侧颞中回呈现ReHo值降低，这与Cao 等[18]研究带状疱疹后神经痛时发现颞中回低频振幅减低的结论相符，可能说明颞叶对疼痛的刺激的调节能力减低或受到损伤。参考ReHo 增加时对楔前叶的描述，楔前叶-后扣带回主要与情感记忆有关，且后扣带回与抑郁症的发生、发展以及预测预后相关[23]，这对临床上除了改善疼痛还要重视其负面情绪的调节大有启发。

3. 感兴趣区的ReHo 值与VAS 及病程偏相关结果分析

本研究中还对ReHo 值增高或减低的16 个感兴趣区与VAS 及病程偏相关分析。结果显示右岛叶的ReHo 值的增加与病程之间呈正相关，如前所述，岛叶恰好位于痛觉情感和感觉辨别的信息整合部位，而且也是恐惧逃避环路的一部分，表明随着病程进展，CEH 病人对疼痛的整合能力提高及相关回避行为增强[21]。右侧颞中回ReHo 值的减低与VAS之间呈负相关，颞中回功能主要与感觉处理有关，结果表明随着疼痛程度的增加，CEH 病人疼痛的调节能力减低，表现为对疼痛认知调节的淡漠。但其余各脑区与VAS 及病程均未发现相关性，既往的研究表明疼痛导致的脑区功能改变与疼痛强度和病程之间存在相关[15～23]，考虑可能是本研究中的颈源性疼痛属于牵涉痛，在性质上与其他疼痛有区别；此外，本研究对象病程跨度大，统计效力不足。因此，关于差异可能来源于研究病种或抽样误差以及样本量，这也表明基于个体的纵向研究可能更有价值。

4. 展望和不足

综上所述，本研究利用静息态脑功能磁共振技术对CEH 病人进行了初步探究，发现CEH 病人的皮层及皮层下区域出现广泛的局部一致性异常，提示该疾病是累积多个脑区的病理状态。但是，本文还是存在一些局限性：如样本量较小未进行左右侧疼痛的亚组分型以及个体对疼痛感知差异的局限性，另外未对头痛发作期与发作间期的脑功能作比较，缺乏长时间的纵向研究。扩大样本量进行观察以及研究脑区重塑和慢性疼痛发生的关系，将是今后继续研究的方向。