基于倾向性评分匹配评估肿瘤标志物对不同病理类型肺癌的诊断价值*

2020-06-15田文娟刘姗姗李步荣

国际检验医学杂志 2020年11期

田文娟，刘姗姗，李步荣

(1.西安交通大学第二附属医院医学检验科,陕西西安 710004；2.西安交通大学医学部,陕西西安 710061)

根据2019年美国癌症协会的癌症统计数据，肺癌是导致癌症患者死亡的首要原因。在我国2015年的癌症统计中显示，肺癌发生率最高且是引起死亡的首要原因[1]。国际研究显示，肺腺癌发病率超过肺鳞癌[2]。肺癌的治疗方式与其病理类型密切相关，其中分子靶向治疗对部分从未吸烟的年轻肺腺癌患者有较好的治疗效果，肺鳞癌患者则受益于手术治疗，小细胞癌患者大多选择化疗[3]。因此，在临床上，肺癌病理类型的精准诊断能够影响患者预后。

倾向性评分匹配(PSM)在1983年由PROSENBAUM等[4]首次提出，是一种有助于控制组间混杂因素影响的统计学方法。PSM通过使用Logistic回归模型进行匹配评分，得到倾向性评分值(PS)，从对照组中寻找一个或多个与处理组个体PS值相同或相近的个体作为配比对象，这种方法在临床研究中被大量应用[5-7]。

血清肿瘤标志物的检测有助于肺癌的诊断和治疗监测[8-10]。由于在临床中，肺癌与肺部良性疾病的准确鉴别尤为重要，本研究选择肺部良性疾病患者为对照组，通过1∶1 PSM，较好地控制混杂因素对统计分析结果的影响，从而进一步探讨血清癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、非小细胞肿瘤相关抗原(CYFRA)、糖类抗原125(CA125)、胃泌素释放肽前体(PROGRP)对不同病理类型肺癌的诊断价值，以及对肺癌与肺部良性疾病的鉴别价值。

1 资料与方法

1.1一般资料检测2018年1月至2019年3月在西安交通大学第二附属医院呼吸内科和胸外科住院患者的血清肺肿瘤标志物水平，包括280例肺癌患者(肺癌组)和211例肺部良性疾病患者(良性疾病组)，患者匹配前后基线资料见表1、2。肺癌患者包括144例肺腺癌(TNM分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期34例，Ⅲ期40例，Ⅳ期50例)，76例肺鳞癌(TNM分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期14例，Ⅲ期20例，Ⅳ期26例)，60例肺小细胞癌(局限期21例，广泛期39例)。肺部良性疾病患者包括50例慢性阻塞性肺疾病，30例支气管哮喘，30例支气管扩张，40例肺结核，61例细菌性肺炎。患者的确诊信息和其他临床信息均通过查询医院信息系统获得。本研究获西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准，并获得纳入研究者知情同意。

1.2纳入和排除标准

1.2.1肺癌纳入标准和排除标准纳入标准：以肺癌为确定诊断和主要诊断，确定诊断的依据为病理活检；临床、病理检查信息完整；患者均为初次就诊；在采集标本前未接受任何治疗；未合并其他恶性肿瘤。排除标准：肺癌为可疑诊断；患者为多次就诊；在采集标本前已接受治疗；合并其他恶性肿瘤；标本为溶血、脂血。

1.2.2肺部良性疾病纳入标准和排除标准纳入标准：以良性疾病为确定诊断和主要诊断；临床信息完整；患者均为初次就诊；在采集标本前未接受任何治疗。排除标准：良性疾病为不确定诊断；患者为多次就诊；在采集标本前已接受治疗；标本为溶血、脂血。

1.3仪器与试剂仪器为罗氏Cobas e 602电化学发光分析仪，所用质控品、标准品和试剂均为罗氏公司提供的原厂配套产品。

1.4方法清晨空腹采集入组患者静脉血4 mL，所用采血管为含有促凝剂的黄色真空采血管，静置20 min待血液凝固后分离血清，3 500 r/min离心，室温离心10 min，保证实验室质控在控，按照仪器操作说明书和试剂使用说明书，采用电化学发光法检测肿瘤标志物。若不能及时检测，分离血清于冻存管中-20 ℃保存，最长保存1周。CEA、NSE、CYFRA、CA125、PROGRP参考范围上限分别为5.0 ng/mL、16.3 ng/mL、3.3 ng/mL、24.0 U/mL，65.0 pg/mL，高于上限为异常结果。

2 结果

2.1PSM前基线资料的比较肺癌组与良性疾病组基线资料比较，性别、吸烟、年龄差异均有统计学意义(P<0.05)，肺鳞癌组与肺腺癌组基线资料比较，性别、吸烟差异有统计学意义(P<0.05)，肺鳞癌组与肺小细胞癌组基线资料比较，性别、年龄差异有统计学意义(P<0.05)，肺腺癌组与肺小细胞癌组基线资料比较，性别、吸烟差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 匹配前各组基线资料比较

2.2PSM结果和匹配后的基线资料比较通过PSM两组之间成功匹配的病例对数，见表2。匹配后的基线资料进行统计学分析，各组之间年龄、性别、吸烟差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 PSM结果(n)

2.35种肿瘤标志物在各匹配组间的统计学分析肺癌组与对照组相比，5种肿瘤标志物差异均有统计学意义(P<0.05)；鳞癌组与腺癌组相比，CEA差异有统计学意义(P<0.05)，且腺癌组高于鳞癌组；小细胞癌组与鳞癌组或腺癌组比较，均为NSE和PROGRP差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 各组基线资料比较(匹配后)

表4 5种指标在各匹配组间的统计学分析[M(P25～P75)]

注：A为肺癌组与良性疾病组，B为肺鳞癌组与肺腺癌组，C为肺鳞癌组与肺小细胞癌组，C为肺腺癌组与肺小细胞癌组。

图1 匹配组间具有统计学差异的各指标ROC曲线

进一步通过Logistic回归分析(使用Forward：LR法)和ROC曲线分析，对上述有统计学意义的指标进行诊断性能分析。Logistic回归分析模型显示，CYFREA和PROGRP对鉴别肺癌组与良性疾病组贡献最大，且该模型Omnibus检验满足P<0.05(P=0.000)，说明模型总体有意义，模型拟合优度检验满足P>0.05(P=0.370)，说明模型拟合优度较高，已有数据被充分利用。5种指标在匹配组间的ROC曲线相关参数结果表明，CYFRA和PROGRP联合有助于区别肺癌与对照组，且优于单项指标的检测，灵敏度为67.46%，特异度为81.07%；CEA有助于区别肺鳞癌与肺腺癌，灵敏度为45.21%，特异度为82.19%；与NSE相比，PROGRP能更好地区别肺小细胞癌与非小细胞癌，且两者联合检测，具有更高的灵敏度和特异度；匹配组间差异有统计学意义的各指标ROC曲线见图1。

3 讨论

肿瘤标志物在癌症发生过程中由肿瘤细胞释放到体液，以蛋白质、酶、糖类抗原、激素等形式存在[11]。研究表明，肿瘤标志物的检测水平不仅受疾病状态的影响，还受患者年龄、性别等基础因素的影响[12-13]。

CYFRA又称为细胞角蛋白19片段，当细胞发生癌变时，凋亡的肿瘤细胞释放角蛋白，并被蛋白酶水解，导致体内角蛋白片段水平升高[14-15]。大量的研究表明,CYFRA与非小细胞肺癌密切相关[16]，并且 CYFRA与肺鳞癌的关系更密切[17-18]，但在本研究中并未发现CYFRA在肺鳞癌组与肺腺癌组间差异有统计学意义，这可能与本文使用PSM有关。已有研究表明，CYFRA与年龄和性别均有关系，CYFRA水平在男性中偏高，且随年龄增加而升高；同时，肺鳞癌患病人群多为吸烟的老年男性，而肺腺癌的患病人群多为不吸烟较年轻女性，因此，通过患者之间基线资料的匹配，消除了由于基线资料差异而引起的CYFRA水平差异。另外，本研究表明，在鉴别肺癌组和良性疾病中，CYFRA优于其他4项指标，有较高的特异度，可达到81.66%，灵敏度为59.76%；应用Logistic回归分析模型显示，与PROGRP联合，诊断肺癌的性能提高，灵敏度为67.46%，特异度为81.07%。这与以往部分研究结论不相符[19-20]，在这些研究中CYFRA并未达到相似的诊断性能，可能是因为受到年龄和性别这两种混杂因素的干扰。因此，笔者建议对于肿瘤标志物参考范围的确定，应根据年龄、性别等基线资料，确定相应的参考范围，从而提高肿瘤标志物在诊断和鉴别肺癌病理类型及分期中的准确性。

CEA是一种胚胎性抗原，通常产生于胚胎期，当内胚层分化而来的器官发生癌变时，会大量合成分泌到体液中，是一种广谱的肿瘤标志物[21]。本研究显示，CEA在肺鳞癌组与肺腺癌组间差异有统计学意义，且肺腺癌组高于肺鳞癌组，与目前的研究报道一致[8]，另外，CEA在辅助鉴别肺鳞癌和肺腺癌患者时，具有较好的特异度，为82.91%，但灵敏度较低，为45.21%。对于鉴别两种肺癌病理类型的CEA阈值，还需要进一步通过大量的临床数据来确定。

本研究显示，与NSE相比，PROGRP具有更高的灵敏度和特异度，在肺小细胞癌与肺鳞癌的鉴别诊断中，特异度可达到100.00%，灵敏度为91.30%；在肺小细胞癌与肺腺癌的鉴别诊断中，特异度可达到96.55%，灵敏度为91.38%，这表明在临床中尽管NSE不升高，当PROGRP水平异常时，应高度怀疑肺小细胞癌。肺鳞癌、肺腺癌、肺大细胞癌及肺结核患者均可出现NSE升高，因此，当临床上出现NSE水平升高，而PROGRP正常时，对肺小细胞癌诊断的提示作用并不显著。

CA125属于非特异性的肿瘤标志物，在肺结核及肺结核并发胸腔积液患者的血清和胸腔积液中，也可能出现明显的增高，因此，当临床上出现CA125增高，患者有肺部疾病表现时，应排除是否由肺结核引起，本研究也表明CA125不适合单独用于肺癌的诊断及病理类型的鉴别，可以与其他肿瘤标志物联合，对肺癌的诊断有一定的提示作用。