晚期胃癌化疗方案的成本效果分析

□ 谢静静 XIE Jing-jing 高娅芬 GAO Ya-fen 郭群依 GUO Qun-yi 金剑英 JIN Jian-ying 金丹 JIN Dan

世界上胃癌的发病率在恶性肿瘤中排第4，其病死率在恶性肿瘤中则排第3[1-2]，严重危害着患者的身体健康。胃癌早期症状不易发现，患者确诊时大多已是晚期，很多不宜手术治疗，主要采取以化疗为主的综合治疗[3]。卡培他滨作为胃癌治疗药物具有口服给药方便，不良反应轻等特点，具有潜在的治疗价值。本文分析卡培他滨联合奥沙利铂、顺铂或紫杉醇化疗方案的药物经济学特征，从中找出成本低、疗效显著的化疗方案，为患者减轻经济负担，促进临床合理用药。

资料与方法

1.一般资料。采用回顾性分析方法，从电子病例中收集我院 2017年1月—2019年12月因晚期胃癌收治的患者，所有患者均经病理学确诊且签署知情同意书。患者年龄39～69岁，心电图均正常，无严重肝肾功能不全、血液病及其他影响治疗的疾病，对化疗药物耐受且无禁忌。依据不同的治疗方案将151例患者分为3组：A组XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)51例，B 组XP方案(顺铂+卡培他滨)49例，C组TX方案(紫杉醇+卡培他滨)51例，3组患者的各项资料见表1。

表1 患者一般情况

2.治疗方案。A组使用奥沙利铂与卡培他滨联合治疗，奥沙利铂剂量为130mg/m2，卡培他滨剂量为 1000mg/m2第1～14天；B组使用顺铂与卡培他滨联合治疗，顺铂剂量为75mg/m2，卡培他滨剂量为1000mg/m2第1～14天；C组使用紫杉醇与卡培他滨联合治疗，紫杉醇剂量为150mg/m2，卡培他滨剂量为1000mg/m2第1～14天[4],第15～21天为观察期。三组患者均以21天为1个疗程，每2个疗程评价治疗方案的临床疗效及不良反应，共治疗4个疗程。

3.疗效判定。化疗药物的临床疗效根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评定[5]，主要包括4种：(1)完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，且持续时间 1个月以上；(2)部分缓解(PR)：肿瘤最大直径减少达30%，其他病变并未增加，持续时间1个月以上；(3)稳定(SD)：病变肿瘤最大直径减少达30%，增加不超过20%，持续时间1个月以上；(4)进展(PD)：病变肿瘤最大直径增加超过20%。其中CR和PR为有效，SD和PD为无效，总有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。

4.不良反应。化疗方案的不良反应按照世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性毒性和亚急性毒性分级标准进行评价[6]。

5.成本确定。按照药物经济学所研究成本的特性，某一特定方案或药物治疗所消耗的资源价值即成本，包括直接成本和间接成本[7]。本研究只统计了直接成本，包括药品费用、辅助费用和检查费用。3 组化疗方案的成本均按4个疗程、每个疗程 21天统计，以平均每疗程的费用来计算。药品费用(C药)=化疗方案的药品费用+不良反应所用的药品费用；辅助费用(C辅)=治疗费+护理费+耗材费等；检查费用(C 检)=治疗前后相关的检查与检验成本(包括血常规、血生化、肿瘤系列、CT、心电图等)，见表2。

6.统计方法。成本-效果分析采用成本(C)和效果(E)的比值来表示每获得1个单位效果所需要的净成本[8]，ΔC/ΔE是以最低成本为参照，其他方案与之对比而得到的增量-成果比，C/E=总成本/有效率。C/E越小表示单位效果所需成本越低，该方案实施越有意义；ΔC/ΔE越小表示增量效果所需追加的成本越低，该方案实施同样更有意义。

表2 患者化疗方案成本(元)

结果

1.临床疗效。3种化疗方案仅A组完全缓解例数为1，其他两组都为0；3组有效例数分别为A组22例、B组19例、C组24例，C组最多；3组有效率分别为A组43.1%、B组38.8%、C组47.1%，C组最高，其次是A组，B组最低，见表3。

表3 化疗方案的临床疗效

2.不良反应。3组化疗方案的不良反应主要有胃肠道反应、贫血、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、手足综合征、外周感觉神经毒性与脱发等，3组不良反应发生率分别为A组202.0%、B组226.5%、C组319.6%，C组最高，其次是B组，A组最低，见表4。

3.成本-效果分析。通过统计分析，B组C/E值最小，其次是A组，C组最大，以B组为参照，A组ΔC/ΔE值小于C组，见表5。

4.敏感度分析。敏感度可以检验参数的不确定性对成本-效果分析结果的影响程度。本研究3组方案的总成本为14155.4元，药品总费用(C药)=10025.6元，占总成本的70.8%，辅助总费用(C辅)=1856.8元，占总成本的13.1%，检查总费用(C检)=2273元，占总成本的16.1%。从上述费用分配中可以得出，C药对结果分析影响最大，故对其进行敏感度分析。随着近年来药品价格的不断下调及各种诊疗费用的上调，药品费用在治疗中所占的比例逐渐降低。现假设药品价格下调10%，其余价格上调10%，且有效率不变进行敏感度分析。通过统计分析，B组C/E值最小，其次是A组，C组最大，以B组为参照，A组ΔC/ΔE值亦小于C组，结果与成本-效果分析相似。由此可知，药费等参数的变化对成本-效果比及增量成本-效果比的影响不大，药品价格的降低不会影响分析结果，因此成本-效果分析的结果是可靠的，见表6。

表4 化疗方案的不良反应

表5 3组化疗方案的成本效果分析

表6 3组化疗方案的敏感度分析

讨论

晚期胃癌中有40%的患者不能手术，50%的患者手术切除后发生复发、转移[9]。研究表明氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂与蒽环类等化疗药对胃癌的单药有效率在10%～20%[10]，而卡培他滨、奥沙利铂、紫杉类与伊立替康等新一代细胞毒药物联合化疗可以明显提高晚期胃癌的临床疗效，应用逐渐增多[11]，特别是卡培他滨联合紫杉醇或铂类目前受到临床重点关注。这些化疗方案在治疗的同时也给患者增加了一定的经济负担，因此选择合适的化疗方案是临床医生要思考的问题。成本-效果分析作为药物经济学的常用评价方法，目的是比较达到特定疗效时各方法所需的经济成本[12]。晚期胃癌的治疗在兼顾有效性与安全性的同时也要考虑经济性，寻求最佳的成本效果比值。本研究比较了临床上一线治疗的3种化疗方案，结果显示XP方案(顺铂+卡培他滨)C/E值最小，实施最有意义，但采用的不是前瞻性分析，且样本量偏少，需临床进一步验证。

卡培他滨是抗代谢类化疗药，口服后迅速被胃肠道吸收，通过肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶催化生成5-FU。由于该酶在肿瘤细胞中的活性高于正常细胞，从而降低药物对人体其他细胞的损害，提高药物对肿瘤细胞的疗效[13]。顺铂作为实体瘤的一线治疗药物，疗效可靠，且抗癌谱广。研究表明，胸苷磷酸化酶与肿瘤的浸润、转移密切相关，顺铂通过上调胸苷磷酸化酶的表达而起作用，与卡培他滨联用增强疗效，这是XP方案用于胃癌的药理学机制[14]。奥沙利铂作为第三代铂类化疗药，与细胞DNA结合形成链内或链间的复合物，阻止DNA的复制并损害后者，从而导致细胞凋亡。与顺铂相比其药理作用更强，但毒副作用小，尤其是肾毒性与血液学毒性方面[15]。本研究对卡培他滨联合奥沙利铂与卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性进行了比较，其结果XELOX方案的疗效高于XP方案，且不良反应发生率低于XP方案，尤其是胃肠道反应，故在晚期胃癌的治疗中不考虑经济成本可以用奥沙利铂替代顺铂。紫杉醇通过干扰微管系统阻止细胞的有丝分裂，从而起到抗肿瘤作用，在胃癌中的单药有效率为20%～24%。随机多中心Ⅲ期临床试验V325研究结果明确了以紫杉醇类药物为基础的化疗方案在胃癌中的重要地位[16]。体外研究表明紫杉醇可以上调肿瘤细胞中的TP 酶，提高卡培他滨的疗效，两药联用具有协同作用[17]。卡培他滨的不良反应主要是胃肠道反应与手足综合征，紫杉醇的不良反应主要是血液学毒性，两者互不影响[18]。上述研究证实，卡培他滨与紫杉醇联合可以较好地用于治疗晚期胃癌，是一种理想的化疗方案。

随着药学工作的推进，合理用药软件逐渐受到大家的关注。有些大医院已经开始将合理用药软件嵌入到医院信息系统中，减轻药师的审核压力，提高合理用药水平[19]。我院目前利用临床知识库的用药规则对化疗药实施人工审核，主要包括适应证、用法用量、溶媒溶度、配伍禁忌与肝肾功能不全等。上述化疗药的审核在明确诊断后要排除禁忌，若检验值中心粒细胞＜1.5*109/L时需禁用紫杉醇。审核时以相关指南为原则，根据具体方案和体表面积计算用药剂量。有些药物对溶媒有特定要求，使用不适宜的溶媒会发生浑浊、变色、沉淀与降解等反应，不仅降低药物的疗效，甚至出现不良事件。如奥沙利铂应选择5%葡萄糖注射液(5%GS)，顺铂应选择氯化钠注射液(NS)，而紫杉醇可以选择氯化钠注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(5%GS)与葡萄糖氯化钠注射液(GNS)[20]。有些对浓度有要求的要选择合适的溶媒剂量，如奥沙利铂用250ml～500ml5%GS稀释至0.2mg/ml以上。药物配置后要关注溶液的稳定性，如顺铂在光照下会发生很强的降解反应，色泽变化为黄色加深，直至金属铂析出。最后抗肿瘤注射剂一般单独使用，不宜与其他药物包括辅助药在同一袋输液中配伍。

综上所述，晚期胃癌的3种一线化疗方案都具有一定的临床疗效与安全性，被医师和患者所接受。不过药物联用时都有各自的优缺点，在临床应用时需取长补短，根据实际情况选择适宜的给药方法，这是广大医务人员需要关注的问题。如今肿瘤仍然严重危害人们的身体健康，科研工作者还找不出完全有效的治疗措施，我们应定期检查，尽早治疗，以免延误病程。随着医药技术的发展，越来越多的新型抗癌药进入临床，有些药物还处于临床试验阶段，价格也比较昂贵，需待进一步有效实证。药物经济学给我们提供了很好的分析方法，我们可以借助该工具找出一种最佳的治疗方法，从而更好地为广大患者服务。