参芪地黄汤联合连续性血液净化治疗急性肾损伤的疗效观察

毛 艳 陈华茜 张 任 肖 辉 刘 潇 卢 丽 李正东

（湖北医药学院附属东风医院，湖北 十堰 442008）

急性肾损伤是多种原因引起的突发（1～7 d内）及持续（＞24 h）肾功能骤降，以氮质血症、水/电解质及酸碱平衡紊乱及全身各系统症状，同时可伴有少尿、无尿等表现的临床综合征。该病属于临床肾内科急危重症，西医治疗主要以抗感染、抗休克、血液透析、维持水/电解质平衡等为主，但有研究发现不同医疗机构之间，甚至在同一医疗机构内部血液净化治疗尚未形成统一的标准，因此该疗法效果有限[1-2]。中医学并无急性肾损伤一说，根据该病主要以水肿、少尿或无尿为临床症状，可将其划入“关格”“癃闭”“水肿”的范畴。《难经》中描述“关格”时写道“阴气太盛，则阳气不得相荣也，故曰格，阳气太盛，则阴气不得相荣也，故曰关。阴阳俱盛，不得相荣也，故曰关格”，提示关格为阴阳决离之危象[3-5]。中医学认为该病基本病机为脾肾虚衰、气化不利、浊邪壅塞三焦，其病理性质为本虚标实、脾肾虚衰为本，湿浊毒邪为标。参芪地黄汤源于清代著名医家沈金鳌所著的《杂病源流犀烛》，以人参、黄芪、茯苓等药物为主，具有益气养阴、滋肾健脾、利水消肿的功效[6]。目前关于参芪地黄汤联合连续性血液净化对急性肾损伤治疗方面的相关研究较少，因此本研究旨在为急性肾损伤的治疗提供新的思路。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：西医诊断符合《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南》[7]中急性肾损伤的相关诊断；中医诊断符合《周仲英实用中医内科学》[8]中关格的相关诊断，辨证为脾肾气虚证；患者家属知情同意；经医院伦理委员会批准。排除标准：心、肝、肺等重要脏器严重疾病者；恶性肿瘤者；对治疗药物过敏者；妊娠期及哺乳期妇女；慢性肾衰竭（尿毒症）者。

1.2 临床资料 选择2016年7月至2018年6月在本院接受治疗的急性肾损伤患者102例进行研究。采用随机数字表法将患者分为两组，每组各51例。对照组男性29例，女性22例；年龄 42～63岁，平均（52.97±4.08）岁；病程1～7d，平均（4.73±1.38）d；KDIGO分期法1期10例，2期18例，3期23例。观察组男性26例，女性25例；年龄41～64岁，平均（52.80±4.11）岁；病程1～6 d，平均（4.59±1.27）d；KDIGO分期法1期11例，2期15例，3期25例。两组患者性别、年龄、疾病分期及病程等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组患者入组后均行常规急性肾损伤治疗，包括：卧床休息、静脉补液、供氧、原发病治疗、维持水/电解质平衡、酸碱平衡、营养支持，合并感染者进行抗感染治疗。对照组在此基础上行连续性血液净化治疗，采用德国费森尤斯CRRT Multi Filtrate床旁血滤机，滤器为F60S，在股静脉或颈内静脉留置双腔导管以建立临时血管通路，选择连续性静-静脉血液滤过（CVVHDF）模式，血流量控制在180～250 mL/min，置换液流量为2 000～4 000 mL/h。以低分子肝素进行抗凝，对于有严重出血倾向的患者以无肝素、定时以生理盐水冲洗管路的方法替代。每次连续性血液净化治疗持续时间8～12 h，脱水量1 500～3 500 mL。观察组在对照组基础上加以参芪地黄汤治疗：人参、黄芪各30 g，山药、生地黄各15 g，茯苓、牡丹皮、泽泻、山茱萸肉各9 g；皮肤瘙痒者加白鲜皮15 g，食欲不振者加焦三仙各9 g，肝气不疏者加以柴胡10 g，佛手8 g。上述药物加水500 mL，煎至300 mL，每日1剂，分2次服用。两组患者治疗周期均为7 d。

1.4 观察项目 1）中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则》[9]进行证候评分，倦怠乏力、气短懒言、尿少尿闭、肢体水肿、咽干口燥，根据无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，在治疗前及疗程结束后对患者中医证候进行评分。2）抽取患者空腹外周静脉血5 mL，置含抗凝剂试管中，以3 000 r/min转速离心15 min，分离血清，检测患者肾功能指标血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、β2微球蛋白（β2-MG）及炎症因子白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。Scr、BUN采用贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪进行检测，Cys-C、β2-MG、IL-6、IL-8、TNF-α均采用酶联免疫吸附试验法进行检测，CRP采用免疫比浊法进行检测，上述检验项目均由专业人员按仪器及试剂盒说明书进行检查。3）记录治疗期间出现的不良反应。

1.5 疗效标准 参照文献[10]拟定。临床治愈：临床症状消失，证候积分下降≥90%，Scr下降≥30%。显效：临床症状明显改善，证候积分下降≥70%，＜90%，Scr下降≥20%，＜30%。有效：临床症状有所缓解，证候积分下降≥30%，＜70%，Scr下降≥10%，＜20%。无效：临床症状未见改善甚至加重，症状积分下降不足30%或上升，Scr下降不足10%或上升。

1.6 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。两组患者倦怠乏力、气短懒言、尿少尿闭、肢体水肿、咽干口燥评分均明显下降（P＜0.05），但观察组下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同

组 别 时 间 倦怠乏力 气短懒言 尿少尿闭 肢体水肿 咽干口燥观察组（n=51）对照组（n=51）治疗前治疗后治疗前治疗后2.49±0.33 0.74±0.09*△2.52±0.28 1.35±0.19*2.45±0.30 0.91±0.15*△2.48±0.32 1.58±0.20*2.38±0.38 0.83±0.21*△2.41±0.41 1.55±0.33*2.44±0.50 0.64±0.18*△2.59±0.47 1.28±0.27*2.69±0.28 0.79±0.25*△2.73±0.20 1.62±0.38*

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较 见表3。治疗后两组患者Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明显下降（P＜0.05），但观察组下降幅度更为明显（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

组别时间Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）Cys-C（mg/L）β2-MG（mg/L）观察组（n=51）对照组（n=51）治疗前治疗后治疗前治疗后160.39±41.27 91.40±13.58*△163.02±48.28 119.75±20.64*7.91±1.41 5.39±0.92*△7.97±1.58 6.48±1.03*1.35±0.24 0.77±0.20*△1.38±0.27 1.08±0.29*2.80±0.39 1.48±0.27*△2.82±0.41 2.14±0.35*

2.4 两组治疗前后炎症因子比较 见表4。治疗后两组患者 IL-6、IL-8、CRP及TNF-α均明显下降（P＜0.05），但观察组下降幅度更明显（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后炎症因子比较（±s）

表4 两组治疗前后炎症因子比较（±s）

组 别 时 间IL-6（μg/L）IL-8（μg/L）CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）观察组（n=51）对照组（n=51）治疗前治疗后治疗前治疗后4.22±1.30 2.75±0.83*△4.25±1.28 3.30±1.09*6.68±2.15 4.73±1.58*△6.72±2.18 5.60±1.82*8.88±2.69 5.90±1.83*△8.92±2.75 6.85±2.07*21.14±6.20 15.07±4.92*△21.03±6.28 17.39±5.20*

2.5 不良反应 对照组出现4例（7.84%）不良反应，其中胃肠道反应2例，皮肤瘙痒1例，头晕1例；观察组出现3例（5.88%）不良反应，头晕2例，皮肤瘙痒1例，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

中医学对于急性肾损伤的认识最早见于《黄帝内经》，在《素问·宣明五气》中有“膀胱不利为癃，不约为遗溺”的记载，另《素问·奇病论》载“病生在肾，名为肾风，肾风不能食，善惊，心气痿者死”，在此基础上后世医家提出了急症肾风的说法[11]。多数医家认为该病为本虚标实之症，外感六淫邪气，内伤饮食七情、中毒虫咬等引起肺、脾、肾功能异常，加上膀胱气化功能异常，导致水湿浊邪无法排出体外。劳累过度、肾病久治不愈等原因使脏器虚损，正气不足加上外感邪气，水湿毒邪内停，寒热错杂，发为本病。湿阻中焦，正气无法升降，水液无法下输膀胱而致癃闭，脾虚运化失司，水谷精微化生无能，气血不足而表现为少气懒言、面色无华，水湿泛滥于肌肤则为肿[12-14]。参芪地黄汤中人参、黄芪同为君药，具有大补元气、补气升阳的作用，同时黄芪还有一定的利水消肿之功，臣以生地黄、山药、山茱萸肉，生地黄有清热凉血、养阴生津的作用，山药归脾、肺、肾经，可补脾养胃、补肾涩精[15]。加以泽泻利水渗湿，茯苓健脾化湿、牡丹皮清热凉血、活血化瘀，诸药配伍具有扶正祛邪、利水消肿的作用，与现代医学手段连续性血液净化联合治疗可使患者症状迅速得到控制，明显提高疗效[16]。

Scr及BUN为临床上常用的肾功能指标，但Scr对于肾功能的反映可能出现延迟，当人体肾脏受损严重，肾小球滤过率大幅下降时Scr值才可表现出异常，BUN为蛋白质代谢的终末产物，在高蛋白饮食、高分解代谢、缺水、血容量不足等情况下也可能有异常升高，因此本研究对患者肾功能评价时引入了Cyc-C及β2-MG两个指标。Cyc-C为一种可灵敏反映肾小球滤过率的内源性标志物，在肾损伤发生早期可敏感地反映肾损伤程度。β2-MG在健康人体内合成及释放保持平衡状态，在肾小球滤过后99.9%的β2-MG可被近曲小管重吸收，该指标血清含量较低，可敏感地反映肾功能受损情况[17]。本研究结果显示：治疗后两组患者 Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明显下降，但观察组下降幅度更为明显。可能与参芪地黄汤可提高患者促肾上腺皮质激素及皮质醇的释放，促肾上腺皮质激素可结合中枢神经系统的黑素皮质素受体而激活中枢抗炎信号，通过胆碱抗炎通路保护肾脏功能，可抑制肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩等病变[18-19]，因此参芪地黄汤联合连续性血液净化治疗对于肾功能改善效果更佳。抗炎也是急性肾损伤治疗的一个重要目标。IL-6可与肾小球系膜细胞上受体结合，通过刺激系膜增厚而降低肾小球滤过率。IL-8则可促进肾小管萎缩及肾纤维化而参与急性肾损伤的进展。TNF-α可介导氧化刺激及前列腺素的合成，同时还可影响系膜细胞及免疫球蛋白的表达和分泌而导致急性肾损伤的发生。CRP与早期肾损伤患者微血管损伤密切相关，同时还可激活凝血系统及补体系统，导致其平衡被破坏而引起微血管病变，引发肾损伤[20]。本研究结果显示：治疗后观察组各炎症因子下降幅度更明显。前文已述参芪地黄汤可提高患者促肾上腺皮质激素及皮质醇的释放，促肾上腺皮质激素可促进肾上腺糖皮质激素的释放，该激素具有快速、强大而非特异性的抗炎作用。在炎症初期肾上腺糖皮质激素可有效抑制毛细血管扩张、减少水肿、渗出，还可抑制白细胞的浸润及吞噬作用而减轻炎症症状，同时该激素还可诱导抗炎因子基因转录，抑制炎症因子的基因转录，使炎症因子水平得以下降，与连续血液净化治疗联合使用可进一步加速对炎症的控制。不良反应方面，两组差异无统计学意义，在出现不良反应的患者进行针对性治疗后均得到控制。

综上所述，参芪地黄汤联合连续性血液净化较单独使用血液净化治疗可明显提高急性肾损伤患者疗效，缓解症状、改善肾功能、减轻炎症反应且不增加不良反应发生率。