医源性多胎妊娠4 321例临床特征观察

罗桂英，王春艳，袁爱群，曹云霞，潘发明

近年来，随着人工辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的发展和临床促排卵药物的应用，医源性多胎妊娠率呈现明显上升的趋势[1]。所谓多胎妊娠，是指在1次妊娠时宫腔里同时有2个或2个以上胎儿生长发育[2]。一般来说，自然妊娠状态下的多胎发生概率遵循公式1/89(n-1)[3]，而采取ART后的妊娠，多胎妊娠率较自然妊娠率明显增高，据美国疾病预防与控制中心2015年的统计数据[4]显示，如果不加以控制，ART助孕后的多胎妊娠率可高达46%。一旦发生多胎妊娠，对母体和胎儿而言，在妊娠和分娩期间发生不良结局的风险都较单胎妊娠高出数倍[5]，且多胎妊娠在产科学领域被划分为“病理产科”(高危产科)的范畴，因此，多胎妊娠被视为ART的一个严重并发症[6-7]，需要给予高度关注。

现对安徽医科大学第一附属医院生殖中心因进行体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and enlbryo transfer，IVF-ET)助孕治疗而导致多胎妊娠的患者资料进行回顾性分析研究，旨在了解医源性多胎妊娠的临床特点，进而指导临床对医源性多胎妊娠的处置和管理工作，以期改善这类患者的妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 病例资料选取2012年1月～2018年4月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心进行试管婴儿助孕并获得多胎妊娠的患者4 321例，排除标准：① 既往自然妊娠有多胎史或多胎家族史；② 宫内外合并妊娠的患者；③ 复杂多胎，即合并单绒毛膜双羊膜囊的三胎及以上妊娠；④ 失访的患者。

1.2 研究方法

1.2.1资料收集 检索生殖中心患者信息管理系统(南京迪飞信息系统有限公司，V15.0.81.5)，收集经IVF-ET治疗后多胎妊娠患者相关信息，包括：年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index，BMI)、不孕年限、不孕类型、不孕原因、既往疾病史、授精方式、移植周期等；妊娠结局记录妊娠期并发症、分娩期并发症、分娩方式、产科结局及新生儿性别、体质量、出生缺陷等。统计医源性多胎妊娠的发生率，分析医源性多胎妊娠患者的临床特点；根据多胎的绒毛膜性及患者是否减胎、持续妊娠胎数分别进行分组，逐次对比分析组间流产率、活产率、早产率、足月产率及妊娠期、围生期母儿并发症等临床结局指标是否存在差异。

1.2.2治疗方案 根据患者年龄、卵巢储备功能、基础性激素水平、BMI、既往病史等指标，拟订个性化促排方案，使用外源性促性腺激素控制性超促排卵，B超联合血清雌二醇(estradiol, E2)、促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、孕酮(progesterone Prog, P)水平动态监测卵泡发育情况，适时进行人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)扳机，扳机后36 h左右进行阴道超声引导下卵泡抽吸，于体外授精， 培养成囊胚，再行新鲜胚胎移植或冻融胚胎移植。

1.2.3妊娠结局判定 胚胎移植后14 d行血清β-HCG检测，确定生化妊娠者于移植后14 d行阴道超声检查，观察妊娠囊位置、数目及胎芽胎心情况。多胎妊娠者由2名以上临床超声医师根据影像资料判定绒毛膜性，并于7～10 d后复查，做最终判定。

1.3 统计学处理资料收集后以EpiDada3.1软件建立数据库进行资料录入和检错，以SPSS19.0软件进行数据的统计分析，两组定量数据的比较采用t检验, 3组定量数据比较采用单因素方差分析的方法, 3组之间两两比较采用SNK-Q检验的方法，多组定性数据的比较采用卡方检验或确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义。多组之间两两比较采用P值修正的方法，即只有P<0.05/K才能被认为差异有统计学意义(K为需要比较的次数)。

2 结果

2.1 医源性多胎妊娠发生率2012年1月～2018年4月，中心总临床妊娠率约为56.58%；排除宫内外合并妊娠3例、有自然妊娠的多胎史及多胎家族史各1例、复杂多胎3例、失访32例，最终纳入经IVF-ET治疗后获得多胎妊娠病例4321例，估算医源性多胎妊娠率约为21.63%。

所有患者于胚胎移植后14 d进行血清HCG检测，若为阳性则30 d左右进行超声检查，发现为多胎妊娠的患者需进一步确定多胎的绒毛膜性。4 321例医源性多胎妊娠患者中，3例移植1枚胚胎、119例移植2枚胚胎、7例移植3枚胚胎，获单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠；2例移植1枚胚胎、3 673例移植2枚胚胎、351例移植3枚胚胎，获双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠；166例移植3枚胚胎，获三胎妊娠(三绒毛膜、三羊膜囊)。

2.2 不同绒毛膜性多胎患者临床特征分析本研究纳入的4 321例医源性多胎妊娠患者，年龄22～ 41(29.68±3.67)岁(缺失1例)；BMI通过公式BMI=体质量(kg)/身高(m)2计算，平均(29.94±3.77)kg/m2(缺失24例)；患者不孕年限分布情况，3年以下1 740例、3～5+年1 774例、6年及以上799例(缺失8例)；不孕类型方面，原发不孕2 684例、继发不孕1 634例(缺失3例)；不孕原因方面，男方因素625例、女方因素2 191例、双方因素383例、不明原因1 121例(缺失1例)。按绒毛膜性分为单绒毛膜多胎组及独立绒毛膜多胎组，2组患者年龄、BMI、不孕类型、移植周期、胚胎来源组间差异均无统计学意义(P>0.05)，不孕年限和不孕原因组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 多胎妊娠的处置2003年，我国原卫生部修订实施了《人类辅助生殖技术规范》(卫科教发[2003]176号)，规定对于ART助孕，妊娠三胎及三胎以上的患者必须减胎，严禁三胎和三胎以上妊娠分娩；双胎妊娠的应充分告知风险，根据患者情况，建议进行选择性胚胎减灭手术。本研究中4 321例多胎妊娠患者，129例为单纯性的单卵双胎(monozygotic twins，MZT)，即一个受精卵分裂形成的双胎妊娠，不予手术减胎，但其中7例发生了单卵双胎的其中之一自然减灭；4 026例双胎妊娠中有560例接受了减胎手术，175例发生了双胎之一自然减灭；166例三绒毛膜三羊膜囊妊娠中，103例手术减灭了一胎、保留双胎妊娠，4例手术减灭两胎，保留单胎妊娠，59例发生了自然减灭一胎。IVF-ET助孕后自然减胎发生率约5.58%；选择性胚胎减灭手术接受率约15.44%。减胎手术方法为孕早期B超引导下经阴道穿刺，抽吸、绞杀胚芽心管搏动处，直至心管搏动消失。减胎目标选择近宫颈内口处、易于减灭的胚胎，或心管搏动微弱、发育明显滞后的胚胎。667例胚胎减灭手术成功率100%，手术时间跨度为胚胎移植后33～71(41.12±5.91)d，术后予常规黄体支持治疗：黄体酮注射液60 mg肌注，每天1次。见表2。

表1 不同绒毛膜性多胎患者一般情况的比较[%(n/N)]

△:独立样本t检验 ;*:卡方检验;**:Fisher′s精确检验

表2 多胎妊娠绒毛膜性和减胎情况[%(n/N)]

2.4 妊娠结局

2.4.1总体情况 本研究中共336例患者发生孕中晚期流产(包含引产)，流产率为7.78%。1 659例发生早产，早产率38.39%，其中401例于孕34周前分娩。共娩出6 517个活产儿、58个死产儿，男女出生比为1.09 ∶ 1。

2.4.2比较自然减胎组、手术减胎组与未减胎组妊娠结局的差异 自然减胎组、手术减胎组与未减胎组之间，妊娠并发症、围产期并发症、新生儿出生缺陷无明显差异(P>0.05)，中晚期流产或引产、分娩孕周、分娩方式及新生儿出生体质量组间差异有统计学意义，未减胎组中晚期流产或引产率高于减胎组(χ2=12.426，P=0.002)、未减胎组早产率高于减胎组(χ2=196.038，P<0.001)、未减胎组剖宫产率高于减胎组(χ2=45.181，P<0.001)、未减胎组新生儿出生体质量低于减胎组(F=3.251，P<0.001)。见表3。

2.4.3比较单胎组与双胎组妊娠结局的差异 将4 321例医源性多胎妊娠患者按照持续妊娠胎数分成单胎组和双胎组，在孕妇既往疾病史、围产期并发症、新生儿出生缺陷方面，组间差异无统计学意义；两组间妊娠期并发症差异有统计学意义；双胎组妊娠期并发症发生率高于单胎组(χ2=156.648，P<0.001)、早产率高于单胎组(χ2=94.572，P<0.001)、剖宫产率高于单胎组(χ2=32.042，P<0.001)，新生儿出生体质量单胎组大于双胎组(t=14.928，P<0.001)。见表4。

3 讨论

医源性多胎妊娠是ART衍生的不良产物。多胎妊娠给母体和胎儿均带来极大的安全隐患：在同年龄组中，多胎妊娠的早期流产率、胎儿畸形率、围生儿死亡率是单胎妊娠的6倍左右；母体发生妊娠并发症的概率是单胎妊娠的7倍[8]。除此之外，多胎妊娠还产生显著的经济负担，如对婴幼儿特殊护理、家庭负担、医疗支出和父母的压力显著增加，导致了一系列的社会和家庭的负担[9]。

本研究证实多胎妊娠的不良结局与持续妊娠胎数密切相关，双胎妊娠的围产儿死亡率较单胎妊娠增高4倍，这与何雪仪 等[10]的研究相一致。在阴道B超引导下经阴道途径的减胎术，是对于医源性多胎妊娠的重要补救措施，多适用于7～10周的早期妊娠，也可应用于个别11～12周的多胎妊娠，其分辨率高、穿刺距离短、穿刺目标更准确、操作方便，且术后流产、感染及胎膜早破等发生率低，可以有效减少妊娠胎数、改善妊娠结局[11]。本研究数据统计结果显示，于孕早期经阴道途径进行选择性胚胎减灭术，术后并发症、手术相关流产均未发生，减胎组与未减胎组妊娠期及围产期并发症、新生儿出生缺陷组间差异无统计学意义(P>0.05)，而早产率、新生儿出生体质量优于未减胎组(P<0.001)，证实了选择性胚胎减灭术的安全性及有效性。

表3 减胎组与未减组妊娠结局比较[%(n/N)]

△：单因素ANOVA分析；*：卡方检验；**：Fisher′s精确检验

表4 单胎组与双胎组妊娠中期、围产期并发症比较[%(n/N)]

△：单因素ANOVA分析；*：卡方检验；**：Fisher′s精确检验

医源性多胎妊娠应重在预防。临床治疗应严格掌握促排卵治疗的适应证、严格控制促排卵药物的使用，对于诱导排卵时有大于3枚优势卵泡(卵泡直径≥14 mm)，建议取消该周期的治疗，并严格避孕，避免发生多胎妊娠；另外，随着ART的不断提高，IVF-ET的临床妊娠率可达50%左右，应严格控制IVF-ET的移植胚胎数，每次移植胚胎数目最好不超过2个，鼓励选择性单胚胎移植，这样即可有效避免多胎妊娠的发生、规避多胎妊娠带来的后续风险[12-13]。