银杏叶注射液治疗脑血管疾病研究进展

王春爱 温晓辉 丁凡帆

摘要：脑血管疾病是威胁人类健康的常见病。研究表明，银杏叶提取物注射液含有黄酮苷类、银杏萜内酯类、酚酸类等多种成分，对防治脑血管疾病具有清除自由基、抑制氧化应激反应、拮抗血小板活化因子、清除血管內脂质、抗动脉硬化、促进血管内皮生长因子生成、减轻缺血再灌注损伤、减少神经元细胞凋亡、抗神经末梢衰老、提高神经可塑性等多种作用机制，临床在治疗急性脑梗死、急性脑出血、脑动脉硬化、血管性痴呆、术后认知功能障碍、迟发陛运动障碍等脑血管疾病中，疗效卓越。从以上方面就银杏叶提取物注射液治疗脑血管疾病进行综述。

关键词：脑血管疾病;银杏叶提取物注射液;研究进展

中图分类号：R743.3 文献标志码：A

银杏叶，味甘、苦、涩，性平，功效活血化瘀，通络止痛，敛肺止咳，化浊降脂，临床可用于高脂血症、高血压、老年脑功能障碍、脑卒中及其后遗症等。现代药理研究发现，银杏叶中含有多种化合物，主要有黄酮苷类、银杏萜内酯类、有机酸类、银杏酸类、酚酸类、聚异烯醇类。在脑血管疾病的临床治疗中，以银杏叶提取物为基原药材制成的银杏叶提取物注射液，具有清除自由基、抑制氧化应激反应、拮抗血小板活化因子、清除血管内脂质、促进血管内皮生长因子生成、减轻缺血再灌注损伤等作用。本论述通过整理银杏叶提取物注射液的相关文献，对银杏叶提取物注射液治疗脑血管疾病的作用机制和应用进展进行归纳分析，为临床提供参考。

1银杏叶提取物注射液防治脑血管疾病机制研究

1.1对血管及血液的作用

1.1.1清除自由基，抑制氧化应激反应

自由基主要包括氧自由基和脂质自由基，体内氧自由基产生过多，清除功能减弱及细胞脂质过氧化可导致细胞膜受损、脑细胞“衰老”、动脉粥样硬化、组织再灌注损害等。脑缺血时产生的自由基及脂质过氧化物会损伤神经细胞线粒体膜、细胞膜、溶酶膜，致能量合成受阻，细胞结构完整性损坏，细胞内物质水解。缺血再灌注时血氧供应恢复，产生的大量自由基是加重脑细胞损伤的根本，且细胞因子、黏附因子刺激引起局部炎症反应，可加剧微循环障碍。史涛涛等在小鼠大脑微梗死的模型中发现，银杏叶提取物EGb761预处理能够抑制梗死区小胶质细胞活化浸润、星形胶质细胞过度激活及3-硝基酪氨酸沉积，从而减少脑缺血引起的神经元死亡，减小梗死面积。银杏内酯通过激活Nrf2（NF-E2-relatedfactor2）和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）核转位，促进抗氧化和抗凋亡基因表达，发挥减小脑梗死体积及水肿程度，抑制受损脑区的神经元凋亡的作用。手术和麻醉吸入引起的氧化应激及炎症反应可造成脑组织破坏、功能受损，进而出现术后认知功能障碍（postopcrative cognitive dysfunction，POCD），自由基生成增多是氧化应激反应激活的重要特征。杨晓君等利用异氟烷建立高龄大鼠认知功能障碍模型，发现银杏叶注射液能够减少大鼠海马组织中活性氧、丙二醛的含量，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）含量，降低白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-a（tulnor necrosis factor-ix，TNF-a）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），其减轻海马组织中氧化应激和炎症的分子机制可能与抑制丝裂原活化蛋白激酶磷酸化活化的作用有关。

1.1.2拮抗血小板活化因子，抑制血小板凝集

缺血性脑卒中发生后，损伤脑组织内血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）浓度上升，引发炎症和应激反应，通过多途径致使神经损伤，神经突触过度分泌的兴奋性氨基酸导致细胞凋亡、坏死。抗血小板药物的运用是缺血性脑血管疾病的首要治疗措施，银杏叶提取物银杏萜内酯类是天然的PAF拮抗剂，以银杏内酯K、B和A活性最强，具有疗效强、毒副作用小的优点。王奎龙等家兔体外血小板凝集实验研究发现，银杏二萜内酯A、B、K可选择性的与PAF受体结合，拮抗PAF，达到拮抗血小板活化因子的作用，并且能够提高激活态的血小板内环磷酸腺苷含量，进而抑制胞内ca2+释放，达到抗血小板聚集的作用，其中以银杏二萜内酯K的作用最强。许君等研究亦证明，银杏二萜内酯类化合物可抑制PAF导致的血小板凝集，减轻谷氨酸导致的细胞凋亡。

1.1.3清除血管内脂质、降低血液黏度、抗动脉硬化

全身脂质代谢异常导致的高脂血症是脑血管疾病的重要病理因素。银杏叶可能通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、NPCILl、法尼基焦磷酸合成酶，发抑制胆固醇的合成与转运，发挥降血脂的作用。陈为健的研究指出银杏叶提取物可有效降低高血脂症大鼠血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇，有明显的降血脂作用。王志琪等研究也表明银杏叶具有降脂作用，并能够预防和改善高脂模型大鼠肝脏的脂肪变性。周静等研究表明银杏叶提取物EGb761通过抑制AMPK/KLF4通路激活，拮抗血小板源生长因子诱导的血管平滑肌细胞表型转化，达到抗动脉硬化的作用。Wei等研究显示银杏叶提取物EGb761抑制高脂饮食引起的新西兰雄性大白兔血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白，通过调节血脂，抑制动脉粥样硬化病变的发展，以及减弱细胞间隙连接蛋白43的表达来阻止动脉粥样硬化的进展。

1.1.4促进血管内皮生长因子生成，减轻缺血/再灌注损伤

在缺氧的环境下血管内皮细胞受到损伤，缺氧诱导因子1a（hvpoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）大量表达，细胞活性减低，凋亡增加，新生血管生成能力降低，加重病情的发展。石晓明等将人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）予缺氧处理后，予低、高剂量的银杏叶提取物银杏二萜内酯处理，观察其对内皮细胞凋亡和血管生成的影响，研究结果显示：低氧处理后的HUVEC活性降低，细胞凋亡率增加，经银杏二萜内酯处理后，HUVEC活性、细胞迁移能力增加，HIF-1a及β淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lym-phoma-2，Bcl-2）、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关x蛋白（B cell lymphoma/leukemia-2related x protein，Bax）表达降低，血管生成相关基因即血管内皮生长因子（vas-ctdar endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子-β基因及蛋白表达均高于低氧处理组，表明银杏二萜内酯可减少细胞凋亡、增强血管生成能力。刘秀萍、邓方通过制备大鼠大脑中动脉缺血模型，采用银杏内酯和白果内酯腹腔给药治疗，发现两者均能促进大鼠缺血侧脑皮质区VEGF及其受体VEGFR-1的表达，促进新生血管形成，从而发挥脑缺血/再灌注损伤的保护作用。

1.2对脑组织及中枢神经系统的作用

1.2.1减少神经元细胞凋亡，减轻脑损伤

海马结构与学习、记忆、情绪、运动及内分泌调节有密切关系，而POCD的发生与海马区神经元损伤关系密切，银杏叶提取物具有抗神经元细胞凋亡、保护受损神经细胞的作用。宋丹丹等通过肝叶部分切除建立老年大鼠POCD模型，发现银杏叶提取物注射液能够减少大鼠海马CA3区神经元细胞凋亡，Bcl-2及Bax表达，Bcl-2/Bax值升高，细胞存活率高。另一项研究显示，银杏叶提取物可通过影响海马缝隙连接结构及Cx36蛋白表达，改善大鼠术后POCD。王翠等采用冈田酸（OA）诱导形成鼠成神经母细胞瘤细胞死亡模型，观察银杏内酯A对细胞凋亡的影响，结果表明，银杏内酯A对OA诱导的细胞凋亡和坏死情况具有保护和改善作用，且银杏内酯A高剂量组细胞几乎恢复至正常状态，研究对阿尔茨海默病的诊断和治疗具有重要意义。

1.2.2对中枢神经系统的作用

银杏叶注射液具有抗神经末梢衰老，提高神经可塑性，改善记忆力作用。在低压缺氧暴露后引起恐惧消失缺陷和焦虑行为的成年雄性大鼠中，银杏叶注射液可通过恢复皮质酮、谷氨酸和y-氨基丁酸水平、神经元固缩和突触连接以及提高神经营养蛋白和突触蛋白mRNA表达水平和免疫反应性，改善恐惧和消失记忆失调，降低焦虑行为。徐睿等通过制备血管性痴呆大鼠模型，观察银杏叶提取物对海马组织中y-氨基丁酸转运体-1、CREB表达及记忆力的影响，发现银杏叶提取物能够促进GAT1和CREB的表达，改善大鼠记忆力。

2银杏叶注射液在脑血管病临床应用

2.1治疗急性脑梗死

李超群等在急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓基础上予银杏注射液治疗，结果治疗1周、2周后患者卒中量表（NIHSS）評分较单纯阿替普酶组低，且治疗后2周脑卒中专用生活质量量表（sS-QOL）评分更高，联合应用能够改善神经功能和患者生活质量。薛成莲等的研究也达到了同样的效果，并且发现银杏叶注射液可有效减少急性脑梗死患者血清单核细胞趋化蛋白-1、神经胶质纤维酸性蛋白水平，增加脑源性神经营养因子和神经生长因子水平，减轻炎症反应，改善神经营养状态。张玉松等在依达拉奉等常规基础治疗上应用银杏叶注射液治疗急性脑梗死患者，结果发现其治疗的有效率更高，患者NIHSS评分及血清超敏c反应蛋白（hs-CRP）、降低明显，Barthel指数评估量表（BI）升高，能够抑制炎症反应，促进神经功能恢复。李福军等联合应用依达拉奉与银杏二萜内酯治疗急性脑梗死患者，治疗可减轻患者缺血再灌注损伤后炎性反应，降低血液粘稠度，降低同型半胱氨酸水平，改善脑部血液循环。

2.2治疗急性脑出血

倪磊等将急性脑出血患者98例均分为两组，治疗组在对照组常规治疗基础上用银杏叶注射液辅助治疗，14天后，治疗组患者NIHSS评分低于对照组，日常生活能力量表（ADL）评分高于对照组，治疗组患者血清CRP、IL-6、TNF-a水平低于对照组，辅助治疗效果疗效确切。马进海等对急性脑出血病人给予奥拉西坦联合银杏叶注射液治疗，结果显示，相较于单纯的奥拉西坦治疗，联合应用减轻脑水肿和脑血肿量、提高患者认知功能和日常生活活动能力效果更为突出，并能增加患者SOD水平，降低一氧化氮、丙二醛和血清炎症因子，安全有效。

2.3治疗血管性痴呆

血管性痴呆是血管性认知障碍的痴呆阶段，表现为记忆、注意力、执行功能和语言等高级认知功能的受损，由脑血管疾病或血管危险因素引起的脑损害导致。关亚芬运用银杏叶注射液联合盐酸多奈哌齐片治疗血管性痴呆，疗程结束后，研究组患者认知功能（MMSE）及ADL评分均高于对照组，两药联合运用改善患者认知功能、提高日常生活能力效果更优。曹冰清等选取98例血管性痴呆患者均分为两组，对照组给予尼莫地平，治疗组予尼莫地平和银杏注射液治疗，4周后治疗组患者MMSE评分及ADL评分均优于对照组，且治疗后两组患者血液中具有神经毒性、可导致神经退化的脑内特异蛋白S100B和血浆同型半胱氨酸浓度均降低，治疗组下降更明显。在一项银杏叶注射液干预血管性认知障碍向痴呆转化的临床研究中发现，银杏叶注射液可有效促进患者康复，提高认知功能，经过6个月的随访调查显示，其能够防止血管性认知障碍向痴呆转化。

2.4治疗术后认知功能障碍

POCD是指由高龄、应激反应、手术创伤、脑血流降低、电解质紊乱、术后疼痛等多种因素引起的，术后患者出现人格、社交能力及认知等功能减退及其他一系列大脑功能紊乱的表现，严重者可出现焦虑、躁狂、谵妄等精神症状，甚至精神错乱、人格改变。银杏叶注射液对患者术后认知功能障碍的发生有预防和改善作用。付红梅等将50例老年髋关节置换术患者分为对照组和银杏叶注射液组，治疗组于麻醉前2小时予银杏叶注射液，对照组予林格式注射液，结果表明，银杏叶注射液组患者蒙特利尔认知量表（MoCA）评分优于对照组，其改善患者术后认知功能作用确切，机制可能与降低血清IL-1β、IL-6、TNF-a及载脂蛋白E的浓度有关。雒鸿飞等采用银杏叶注射液治疗术后早期认知功能障碍患者，治疗效果显著。

2.5治疗迟发性运动障碍

吕梦涵等在对精神分裂症患者迟发性运动障碍症状的研究中发现，银杏叶提取物EGb761强大的抗氧化和清除自由基的能力可以提高患者锰超氧化物歧化酶血浆活性，显著改善运动障碍症状。

3银杏叶注射液临床应用展望

脑血管疾病是威胁人类健康的常见病，具有高发病率、高死亡率、高致残率、并发症多的特点，银杏叶注射液多途径、多环节、多靶点干预脑血管疾病病理过程，在临床中，应用广泛，疗效确切，安全性高。在今后的临床实践中，开展大样本、多中心的高质量研究将有助于银杏叶注射液在脑血管疾病中的进一步推广应用。