维生素D与呼吸系统疾病关系的研究进展

吴盈 曾惠清, 黄秋芬 王洺辉 余慧莲

维生素D作为一种具有广泛生物活性的激素，除了作用于肝肾组织及甲状旁腺、骨组织的维生素D受体发挥调节钙磷代谢的经典效应外，其也与代谢综合征、心血管事件、自身免疫系统疾病、肿瘤、肺部疾病等相关[1-2]。研究发现[1，3]维生素D缺乏小鼠肺组织的维生素D受体mRNA表达增加以提高维生素D生物利用率，各类免疫细胞上也存在维生素D受体，从而对呼吸系统疾病发挥作用。有文献报道[2，4-6]通过补充维生素D从而改善了哮喘、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等多种肺部疾患，但其有效性及具体治疗剂量疗程仍有待更多的研究。本文总结近年来维生素D与呼吸系统疾病相关性的研究进展，为未来治疗提出新思路。

血清维生素D与呼吸系统疾病的关系

一、支气管哮喘

简称哮喘，是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，主要特征包括气道慢性炎症、气道高反应性及气道重构。变应原性因素是哮喘的病因之一，表达Foxp3和分泌IL-10的调节性T淋巴细胞(Treg细胞)可调节对无害性环境抗原的免疫耐受性/适应性免疫反应，而树突状细胞(DC)抗原表达和共刺激信号表达的质量，对于耐受性免疫应答也很重要，维生素D可以调节DC活性的多个方面，并在Treg细胞反应中起着至关重要的作用[1]；维生素D通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein)和关卡激酶1(checkpoint kinase 1)磷酸化降低血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor)诱导的气道平滑肌细胞生长[7]；故维生素D可能通过多种免疫途径改善了哮喘的慢性炎症及气道重构。也有研究表明维生素D可恢复激素不敏感性的难治性哮喘患者体外T细胞分泌IL-10的能力[1]，从而可能有助于恢复激素的临床疗效。一项对维生素D缺乏与哮喘的横断面研究发现维生素D不足与美国儿童和成人较低的FEV1和用力肺活量有关[8]。以上研究说明维生素D参与了支气管哮喘发生发展的过程。

二、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)

是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限。一项荟萃分析[9]显示血清维生素D水平与慢阻肺风险、严重程度和病情加重呈负相关，维生素D缺乏可增加重度慢阻肺的风险。慢阻肺患者小气道平滑肌(ASM)增多，ASM除了收缩活动外，还可以表达细胞粘附因子(CAMs)，在慢阻肺急性加重时，CAMs可促进ASM与浸润于气道的多种炎症介质分泌的细胞因子相互作用，从而增强了支气管的收缩、炎症反应和重塑[10]。ASM表达维生素D受体，使得维生素D参与了CAMs合成的调控[10]；维生素D还可调节气道平滑肌中的兴奋-收缩耦合，放松收缩的ASM来逆转气流阻塞，且在体外对气道平滑肌有抗增殖作用，阻碍了气道平滑肌由G1期向S期的发展[10]；维生素D及其受体可刺激腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C、D和A2从而增加肌醇三磷酸(IP3)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号，细胞内钙可通过内质网系统IP3释放而升高，MAPK信号影响成肌细胞的发育、有丝分裂和分化，故维生素D缺乏会通过钙缺乏、肌纤维形成受损和减少，对ATP和蛋白质合成必不可少的磷酸盐转运到肌细胞，使呼吸肌收缩力减低，进一步加重低氧血症[11]；维生素D缺乏会增加呼吸道感染的易感性[12]；这些研究结论支持维生素D缺乏与慢阻肺发生、发展及引发急性加重可能存在某些关联。

三、肺结核

四、睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)

表现为睡眠状态下反复发生呼吸暂停、频繁觉醒、睡眠片段化、间歇缺氧及高碳酸血症，可造成机体多器官系统损害。Kerley等人[14]通过睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者维生素D水平的对照组比较及自身比较，发现OSAS患者的维生素D水平较低，且其水平与睡眠期间的基线血氧饱和度、FEV1、OSAS严重程度分度的指标AHI等相关。有文献报告[15]Th17细胞分泌的白介素-17A(IL-17A)在不同组织中诱导趋化因子的产生，以招募单核细胞和中性粒细胞到达炎症部位，这种促炎性细胞因子与肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)协同作用，是OSAHS与全身炎症的重要联系因子，且与OSAHS疾病严重程度呈正相关。Toujani等人[16]的随机对照试验示重度OSAHS患者的血清VD水平与血清IL-17呈负相关，OSAHS的症状之一夜尿症的严重程度与VD血清水平呈负相关，与IL-17血清水平呈正相关；因此推测用VDR激动剂治疗可能抑制T细胞产生IL-17，从而改善OSAHS的程度及症状。

五、急性上呼吸道感染(上感)及肺炎

上感是包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称；肺炎则是由病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致终末气道、肺泡和肺间质的炎症。有研究发现[17]反复出现咽扁桃体炎的儿童，血清25(OH)维生素D水平低于健康儿童，其经常性发作可能与扁桃体组织上的细菌生物膜形成有关，抗生素对其疗效较低，而维生素D可能通过抑制细菌生物膜的形成，在复发性咽扁桃体炎中起到预防作用。组织蛋白酶被认为具有直接的抗细菌、抗真菌、抗病毒和寄生虫以及免疫调节特性，它可破坏细菌膜来杀死细菌，通过与病毒蛋白质的相互作用来阻断病毒的进入和抑制病毒的复制[18]；而25(OH)D3可诱导其基因的表达，由此推测对组织蛋白酶的调节可能是维生素D具有抗感染效果的原因之一[18]。也有学者发现[19]维生素D上调了模式识别受体TLR2和NOD2，并诱导了人中性粒细胞防御素1-3(HNP1-3)和抗菌肽/组织蛋白酶LL-37，最后增强了机体对肺炎链球菌的杀灭能力，维生素D还可以通过IL-4和抑制性细胞因子信号蛋白(SOCS-1和SOCS-3)的产生，减少了中性粒细胞产生炎症细胞因子，从而抑制NF-κB信号通路，因此维生素D可以增强中性粒细胞对肺炎链球菌的杀灭，同时抑制过度的炎症反应和凋亡。

维生素D预防、治疗呼吸系统疾病的研究进展

目前活性维生素D在骨质疏松、慢性肾脏病等方面中应用广泛，但其基本需求量、安全范围尚无标准[2]。既往认为维生素D中毒常见，但有新的研究表明VD每天摄入10000IU(美国IOM1997年制定的每天需要量为200～600 IU)，持续应用大于5个月后无不良反应，可见VD可能存在较广的安全范围[2]。

一、哮喘

Nanzer等[4]的临床研究表明短疗程骨化三醇治疗可适度改善哮喘患者(包括糖皮质激素抵抗患者)的激素反应性，且无严重不良反应。一项对儿童和成人哮喘患者的双盲、随机、安慰剂干预试验的荟萃分析[20]示补充维生素D的患者其需要口服类固醇治疗的哮喘发作较少，补充维生素D使平均每人每年发病率从0.44人下降到0.28人，使因急性哮喘发作而致急诊和住院的风险从6/100降低到约3/100。回顾性研究显示[21]一些试验支持维生素D补充剂在降低儿童哮喘严重程度方面的有益作用，而一些试验发现其在成人中无有益作用。虽然维生素D的治疗效果目前有待更多的干预实验评估，但其与哮喘关系密切不可否认，更有望成为哮喘发作的二级预防干预性药物。

二、慢阻肺

一项荟萃分析[9]显示血清维生素D水平与慢阻肺风险、严重程度和病情加重呈负相关，维生素D缺乏可增加重度慢阻肺的风险。而在一项干预实验中，予25-羟维生素D水平低于50 nmol/l的慢阻肺患者补充维生素D3，对预防急性加重及改善急性发作时的症状起到一定的作用[5]。也有部分报道与此持相反观点，认为维生素D缺乏只是慢阻肺疾病所致的一种状态，补充活性维生素D对慢阻肺是否有益还待更多的临床干预研究来证实[22]。

三、肺结核

在上个世纪肺结核病因尚不明确时，鱼肝油和阳光照射被用来治疗肺结核[12]。也有荟萃分析示维生素D联合抗结核治疗对改善痰涂片阴性转化率、降低血沉等无影响，但是分析者也认为补充维生素D可能是对部分活动性肺结核患者有效，且目前临床研究的剂量和疗程可能尚不足够[23]。活性维生素D作为肺结核的辅助用药，其疗效剂量、疗程、不良反应等还在探索中，但从免疫学、流行病学上可以发现其与肺结核密切相关[12-13]。

四、.OSAHS

CPAP是目前指南推荐治疗中重度及症状明显轻度OSAHS等患者的首选。有研究表明[24]持续CPAP治疗一年后可使OSAHS患者的维生素D水平改善，在肥胖患者中这种变化更为明显，但CPAP治疗与维生素D补充是否相辅相成尚无定论。也有个案报道维生素D冲击治疗改善一位非OSAHS的年轻女性的白日嗜睡及ESS评分[6]，这是否提示了VD可能对OSAHS的高危人群有预防作用或对ESS评分高的OSAHS患者的症状改善有所帮助。而目前直接补充维生素D对OSAHS的症状及AHI等指标改善的证据不足，有待临床进一步研究以证实。

五、急性上呼吸道感染(上感)及肺炎

一项对维生素D补充剂在治疗5岁以下急性期肺炎儿童中是否有用的荟萃分析[17]表示现有的数据并不能确定维生素D缺乏在增加CAP风险中的作用，也不能证明在急性疾病阶段维生素D补充对CAP结果的有益影响。但也有基础研究[3]发现未补充维生素D 的雌鼠后代的支气管肺泡灌洗液中可观察到低水平炎症的迹象，主要是表现为更多的巨噬细胞和中性粒细胞，随后补充维生素D则可抑制其生长，而且血清25(oh)d水平与免疫缺陷小鼠肺中的细菌总数和假单胞菌总数呈负相关，这说明最初维生素D缺乏的小鼠补充维生素D可抑制肺部炎症。也有研究[25]发现维生素D3和伯氨喹(维生素D3-PMQ)的联合治疗与甲氨苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)对肺孢子虫肺炎(PCP)的治疗效果相当，而单用伯氨喹(PMQ)却不能完全有效地清除鼠疫杆菌感染，故认为维生素D3提高了PMQ的疗效，其机制可能与补充维生素D可增加CD11C+细胞，从而抑制了促炎细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-6)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，并增强与抗氧化(谷胱甘肽还原酶和谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰亚基)、抗菌肽(cathelicidin)和自噬(ATG5和beclin-1)相关基因的表达相关。补充维生素D是否对上感及肺部感染有辅助作用尚需要更多的基础和临床数据来定论。

小结与展望

维生素D是一种类固醇激素，其生物学效应广泛，与呼吸系统疾病的紧密联系也被更多研究证实。目前维生素D缺乏与多种呼吸系统疾病之间的因果关系尚有待更多的研究理清，补充活性维生素D在呼吸系统疾病的发生发展中所起的疗效还不肯定。但鉴于活性维生素D的安全性、效益性，其有可能成为呼吸道疾病的二级预防药物、辅助用药。笔者在此提出几点建议供医学科研工作者思考：维生素D与多种呼吸系统疾病联系密切，它在某些重叠综合征(慢阻肺合并哮喘、慢阻肺合并OSAHS)中又起着怎样的作用？其是否可以成为判断疾病程度、进展、预后的预测因子之一？补充活性维生素D对于本文所列举的呼吸系统疾病特别是其中难治性类型是否有辅助的作用？这些问题都有待更多的研究来解答。