氟吡呋喃酮专利概述

董玉轩，张静静

(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州 215163)

1 氟吡呋喃酮概述

氟吡呋喃酮是拜耳公司开发的新烟碱类杀虫剂，试验代号：BAY102960，英文名称：flupyradifurone，商品名称：Sivanto，CAS登录号：951659-40-8，化学名称：4-[(6-氯-3-吡啶基甲基)(2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮，是烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，属于丁烯羟酸内酯类杀虫剂[1]。此物质具有良好的内吸活性，主要用于防治蔬菜、果树及大田作物的刺吸式口器害虫，对烟粉虱成虫和若虫均有良好的防效，速效性较好，且对蜜蜂安全[2-3]。

图1 氟吡呋喃酮的结构式

通过中国农药信息网查询，拜耳股份公司目前在中国登记了96%氟吡呋喃酮原药和17%氟吡呋喃酮可溶液剂，有效期均至2023年8月29日，登记证号分别为 PD20184007、PD20184006，其中 17%氟吡呋喃酮可溶液剂通过喷雾施用可防治番茄烟粉虱，有效成分用量为76.5～102 g/hm2。

2 国内申请总体概况

本研究选用 CNABS数据库，采用关键词结合IPC、EC、CPC分类号的方式对该数据库公开的所有关于氟吡呋喃酮专利进行联合检索，其中关键词包括中英文名称、商品名称、化学结构名称和试验代号等，检索公开日截至2020年2月1日。检索结果剔除实用新型和外观设计以及非相关专利，以保证统计分析的准确性。

2.1 申请量

经检索，得到涉及氟吡呋喃酮的专利申请共计203件，从图2可以看出申请量具体分布。从2007年至2011年，每年的申请量均在10件以内，从2012年开始申请量有了明显提升，到 2013年已经超过30件。而从2014年至今，每年申请量保持在20件左右。虽然2019年申请量略有下降，但由于统计工作于2020年2月进行，而专利申请日与公开日之间有18个月的间隔期，导致近期申请专利未公开。因此，可以预期氟吡呋喃酮的申请量将与近几年的申请量保持基本持平。

图2 截至2020年2月1日氟吡呋喃酮中国专利申请量分布

2.2 发明内容

从发明内容来看，主要包括二元组合物、三元及以上组合物、制剂、施药方法、制备方法和化合物等。从图3可见，其中二元组合物占申请总量的58%，三元组合物、制剂各占申请总量的10%左右。国内外申请人的发明内容存在较大差异。国内申请人以二元或三元组合物为主，将氟吡呋喃酮与现有技术已知的化学农药如杀虫剂、杀菌剂和杀螨剂等复配。组合物的效果通常是扩大防治谱，减少施用量，降低残留量，协同增效和延缓抗药性等。部分申请涉及制剂研发，如深圳诺普信农化股份有限公司的申请CN109452267涉及含水农药制剂的制备方法及含水农药制剂，扬州大学的申请CN107646846涉及一种适合无人植保机喷雾施用的制剂及其制备方法。国外申请人的申请主要分为两类，一类是原研发单位的申请，主要包括了化合物、制备方法、组合物和新用途等。另一类是其他申请人的申请。后者同样以复配组合物为主，但复配成分与国内发明人的申请存在较大区别，主要涉及将氟吡呋喃酮与微生物和蛋白等复配，以及药肥混用等。如巴斯夫公司的申请 CN105142405 涉及枯草芽孢杆菌菌株FB17或其无细胞提取物与氟吡呋喃酮协同复配。三井化学AGRO株式会社的申请CN107787183涉及肥料兼农用化学品制剂。同时，国外申请人也会在开发成功的新化合物申请中涵盖与氟吡呋喃酮的复配组合。国外申请人更加重视施药方式和新用途方面。如拜耳申请的CN101820763涉及改善植物生长的方法，将氟吡呋喃酮用于增强植物内在防御性和/或改善植物生长和/或增强植物对由真菌、细菌、病毒、MLO(类支原体)和/或 RLO(类立克次氏体)引起的植物病害的抗性和/或增强植物对非生物胁迫的抗性。

2.3 申请人

从申请人的角度来看，申请量较高的主要有拜耳、巴斯夫、陶氏、广东中迅和陕西美邦等。国内申请的数量占总量的37%，国外申请占63%。申请占比随时间的不同，具有较大变化。在2007-2012年，申请人基本上均为国外的，以拜耳农作物科学股份公司为主，而国内仅有陕西美邦农药有限公司等少数申请人，国外申请量占比超过85%。从2017年至今，国内申请量占比达80%，申请数量占据绝对优势。这与氟吡呋喃酮2016年在国内获得临时登记有关。

图3 氟吡呋喃酮技术领域分布

虽然国内部分企业在氟吡呋喃酮获得登记以前就提交了专利申请，期待在上市后能够占据相对有利的竞争地位，但是由于拜耳针对氟吡呋喃酮进行了全方位的专利布局，使得国内申请人提交的相关申请授权率并不高。

3 拜耳专利布局

截至2015年12月，拜耳农作物科学股份公司围绕氟吡呋喃酮共计提交了31件PCT专利申请，其中化合物3件、晶体4件、制备方法5件、组合物10件、施药方法5件、用途2件、制剂2件。另外，还在德国专利局提交了5件组合物专利。

3.1 化合物专利

拜耳农作物科学股份公司于2007年3月19日在WO2007115644中请求保护被取代的烯氨羰基化合物(图4)，并在权利要求8中明确将结构式限定为氟吡呋喃酮，说明书中公开了制备方法，并在实施例中公开了防治桃蚜的试验(溶液培养处理)，氟吡呋喃酮浓度为0.8 mg/L，处理后6 d蚜虫的死亡率为100%。该专利共有40件同族专利申请，涉及中国、美国、欧洲、韩国和日本等多个国家和地区。该化合物专利为氟吡呋喃酮的核心专利，在美国、欧洲、中国、日本和韩国等均获得授权。由于在说明书中记载了本申请化合物相对于对比文件中化合物具有更好的杀虫效果，在中国授权的范围是包含氟吡呋喃酮的通式化合物，专利权目前维持有效。

图4 WO2007115644中请求保护的通式化合物

3.2 组合物专利

在提交了化合物专利之后，拜耳在2008-2009年连续布局了大量组合物专利，均进入中国国家阶段，这也反映了拜耳对中国市场的重视。组合物专利涵盖了现有技术中已知的大多数化学活性成分和生物防治剂(表 1)。除个别申请外，组合物申请均获得授权。不仅如此，拜耳早在 2007年就申请了5件德国专利，公开了大量与氟吡呋喃酮复配的活性成分，虽然没有以 PCT的形式申请，但同样作为对比文件影响了其他在后申请人的申请。也正因如此，导致后续国内申请人的组合物申请通常难以获得授权。

表1 拜耳针对氟吡呋喃酮组合物的PCT布局

续表

3.3 制备方法专利

围绕氟吡呋喃酮的制备方法，拜耳共申请了5件PCT，分别为WO2009036899、WO2010105772、WO2010105779、WO2011020564、WO2011076715。制备方法的改进方向包括经济、高收率和高纯度等。合成路线主要有以下几条：

合成路线1：

合成路线2：

合成路线3：

合成路线4：

合成路线5：

合成路线6：

合成路线7：

另外，拜耳还针对施药方法和用途进行了布局，申请了7件PCT，包括WO2009043438、WO2009046837、WO2010022917、WO2010063382、WO2010078899、WO2010083955和WO2013182613等。保护范围涵盖了提高转基因植物的生产潜力、改善植物生长、防治土壤昆虫和抗性害虫等。

4 小 结

氟吡呋喃酮因其独特的化学结构，与吡虫啉等不存在交互抗性，可作为常规新烟碱类杀虫剂的替代药剂，预计未来一段时间将会在抗性综合治理中发挥显著的作用。

拜耳围绕氟吡呋喃酮的专利布局值得借鉴，根据研发进度从化合物、制备方法、组合物、晶体、施药方法、用途和制剂等方面进行了全方位的布局和保护，不仅最大程度地获得保护范围，也同时变相延长了专利保护期。另外，拜耳还采取了防御性公开的策略，在提交化合物核心专利的同一年就提交了5件德国组合物申请，虽然没有以PCT方式申请，但同样使后期他人的相关申请无法获得授权。

对于国内申请人来讲，面对拜耳如此严密的专利布局，通过氟吡呋喃酮与早期已知的化合成分复配很难获得授权，而申请人可以从以下几点尝试：一是关注近期研发动态，了解上市新品种，研发氟吡呋喃酮与新化学成分复配。二是关注微生物等生防制剂，从上文分析可见，国外申请人更偏重于生防菌复配。三是从剂型开发方面，研究改进剂型，根据活性成分的理化性质筛选合适的助剂配伍，如WO2011131616通过在悬浮剂中添加甘油三酯改进制剂在植物上的沉积率。四是从施药方式和新用途方面，该药目前已经在国内登记，研究针对特定靶标害虫或特定作物的施药方法，开发新用途。