新生儿败血症的诊疗进展

洪美婷 敖当

【摘要】 新生儿败血症（neonatal septicemia，NS）是指新生儿期感染并可培养出各种致病菌所引起的全身炎症反应综合征。新生儿是一个特殊的群体，虽然医疗条件、环境卫生日渐改善，仍然是威胁新生儿生命的重大疾病之一，因此对新生儿败血症进行早期识别、早期诊断、早期治疗显得尤为重要。但新生儿败血症缺乏特异性，且血培养作为诊断败血症的金标准有所需时间长、阳性率低的特点，对诊断具有一定的难度。因此本文将对新生儿败血症的高危因素、临床表现、病原体分析及实验室检查进行论述。

【关键词】 新生儿败血症 早发败血症 晚发败血症 血培养

Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Septicemia/HONG Meiting， AO Dang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -172

[Abstract] Neonatal septicemia （NS） refers to systemic inflammatory response syndrome caused by neonatal infection and culturing various pathogenic bacteria. Newborn is a special group， although the medical conditions and environmental hygiene are improving day by day， it is still one of the major diseases that threaten the life of newborn， so it is particularly important to early identify， early diagnosis and early treatment of NS. However， NS is lack of specificity， and it takes a long time and low positive rate for blood culture as the gold standard for the diagnosis of septicemia， which is difficult to diagnose. Therefore， this paper will discuss the high risk factors， clinical manifestations， pathogen analysis and laboratory examination of NS.

[Key words] Neonatal septicemia Early-onset sepsis Late-onset sepsis Blood culture

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.042

新生兒败血症在存活新生儿中的发病率为4.5‰～9.7‰[1]，虽然医疗条件、环境卫生日渐改善，仍是严重威胁新生儿生命的重大疾病。除外界因素影响，还有新生儿免疫器官及系统发育相对不成熟，抵抗力相对低下，故对外界环境适应力差，生存能力弱，使得新生儿容易发生各种感染，且感染容易进一步发展成全身炎症反应综合征，甚至感染性休克，最后导致死亡。加之近年来，病原谱发生变化，如B族链球菌（group B streptococcus，GBS）在早发败血症（earLy-onset sepsis，EOS）中检出有增高趋势[2]，同时由于侵入性操作的增加，广谱抗生素的大量应用，条件致病菌、多重耐药菌、真菌引起的脓毒症日渐增多，据近5年的研究显示，新生儿败血症的发病率下降极为缓慢[3]，甚至文献[4]报道重症败血症的发病率有逐年增高的趋势。

1986年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定了“新生儿败血症诊断标准初步方案”[5]，随着对疾病的认识，医疗技术的提高，于2003年又制定了“新生儿败血症诊疗方案”[6]。但时代、环境、技术都在变化，抗菌谱特别是B族链球菌在早发型败血症中检出有增高趋势[7]，非特异性检查手段的更新，抗菌药物使用的观念发生变化等，因此中华医学会儿科学分会新生儿学组、中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会，结合我国实际国情，于2019年制定“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019版）”[8]。

脓毒症（sepsis）是指各种包括细菌、病毒、真菌、原虫等感染所引起的全身炎症反应综合征，其中血液或者无菌腔隙能培养出致病菌的称败血症（septicemia）。由于新生儿不会口头表达，临床表现不典型，血培养结果出来慢，新生儿败血症的诊断在平时临床工作中有一定的难度，需要根据病史中是否存在高危因素，结合临床表现和实验室检测等综合考虑，而明确诊断则需要培养出致病菌。

新生儿败血症根据发病时间，被分为早发败血症（earLy-onset sepsis，EOS）和晚发败血症（Late-onset sepsis，LOS）。EOS定义为发病时间≤3日龄，而LOS为>3日龄[9]。考虑到EOS与LOS在高危因素、临床表现、致病菌以及治疗上存在差异性，需分别讨论。

1 高危因素

1.1 以下主要因素与EOS的风险增加相关 尤其是GBS感染[10-12]，大多考虑是母体病原菌的垂直传播（产前或产时感染）。（1）绒毛膜羊膜炎：绒毛膜羊膜炎可能反映的是宫内发生的感染[13]。（2）产时孕妇发热，体温≥38 ℃。（3）分娩时新生儿胎龄<37周和/或低出生体重。（4）母体GBS移植和其他发现会增加新生儿GBS感染的风险，包括以下任何一项：①妊娠期间、妊娠晚期，GBS阴道-直肠筛查阳性;②先前患有GBS疾病的婴儿;③当前怀孕期间有GBS细菌尿;④产时核酸扩增试验对GBS呈阳性。（5）胎膜早破≥18 h：当膜破裂超过18 h时，证明败血症的风险会增加10倍至1%[14]。

1.2 LOS大多是院内发生的感染和/或社区获得性感染 （1）早产和/或低出生体重儿：胎龄、出生体重越不理想的新生儿住院时间也相对越长，发生院内感染的风险也就越大。（2）有创诊疗措施：机械通气、中心静脉置管等。（3）不合理应用抗菌药物。（4）不恰当的新生儿处理：脐带护理不到位，生殖器没有清洗等。

2 临床表现

新生儿败血症的临床表现多样且无特异性，从轻微的症状到严重的脓毒性休克都有可能出现，其中表现为体温不稳定（主要是发热），烦躁，嗜睡，呼吸道症状（气促、呼吸困难、低氧血症），喂养不耐受，心动过速，灌注不良和低血压等[15]。新生儿败血症的症状和体征，具体如下。

2.1 胎儿和分娩异常 分娩期间胎儿和新生儿的不适，以下迹象可能是新生儿败血症的早期指标：（1）产前胎儿心动过速，可能是由于羊膜内感染引起的。（2）胎粪污染的羊水，与败血症风险增加两倍有关[11]。（3）Apgar评分≤6分，与败血症风险增加36倍相关[16]。

2.2 温度不稳定 受感染的新生儿体温可能会升高、降低或正常。足月败血症的患儿比低体温的早产婴儿更容易发热[15]。足月儿的体温升高是令人关注的问题，如果持续存在，则高度怀疑感染[17-18]。

2.3 呼吸和心脏循环症状 感染的新生儿常见呼吸和心脏循环症状，约有85%的EOS新生儿出现呼吸窘迫[19]。呼吸暂停较少见，发生在38%的病例中，早产儿比足月儿更容易发生。呼吸暂停是晚发GBS败血症的典型症状。心动过速是NS的常见发现，但非特异性，心动过缓也可能发生，灌注不良和低血压是败血症的更敏感指标，但这些往往较晚才能发现。

2.4 神经系统症状 NS的神经系统表现包括嗜睡，反应差，喂养不耐受，烦躁不安和癫痫发作[15]。癫痫发作是NS的罕见表现，但与感染的可能性高有关。癫痫发作是20%～50%的新生儿脑膜炎的特征[20]。

2.5 其他发现 下面列出了与NS相关的其他发现：黄疸、肝肿大、喂养不良、呕吐、腹胀，腹泻[15，19]。

3 病原体

在西方发达地方，EOS常见的病原体为GBS与大肠埃希菌，但是我国则以肠杆菌属为主（如大肠埃希菌），细菌谱在不同地域是有差别的，但随着社会发展，近年来在我国一些经济发达地方GBS有逐渐增多的倾向。与新生儿败血症相关的其他细菌，具体如下：（1）单核细胞增生李斯特菌尽管是公认的EOS的病因，但仅见于新生儿败血症的罕见病例，在李斯特菌病暴发期间更为常见[21-22]。（2）金黄色葡萄球菌，包括社区获得的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是新生儿败血症的潜在病原体[23]。足月儿的葡萄球菌感染通常与皮肤、骨骼或受累关节有关。（3）肠球菌是早产婴儿中常见的病原体，在其他健康的足月新生儿中是败血症的罕见原因。（4）其他革兰氏阴性细菌（包括肺炎克雷伯菌）和铜绿假单胞菌与晚感染有关，尤其是在新生儿重症监护病房（NICU）住院的婴儿中[24]，多见于气管插管呼吸机辅助通气的患儿。（5）凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）通常是住院新生儿（主要是早产婴儿和/或有留置血管内导管的婴儿）在医院感染的原因。

4 实验室检查

4.1 病原学检查 （1）血培养：血培养阳性可以明确诊断NS，但血培养结果时间慢，一般至少需要2 d，敏感度低，且阳性率跟采血部位、采血量、是否开始抗生素治疗等密切相关。为提高阳性率，可以通过静脉穿刺、动脉穿刺或重新插入的脐动脉、血管通路导管中采样来获得血液培养物。从留置的脐带或中央静脉导管抽出的血液阳性培养结果可能難以解释，因为它们可以指示污染或导管定植，而不是真正的全身感染。最佳血液量取决于婴儿的体重，当使用一个培养瓶时，1 mL的血液量是理想的最佳检测[10]。建议的最佳体积是体重≤3 kg的婴儿为2 mL，3～5 kg的婴儿为3 mL。不建议将此体积分成两等份以接种厌氧培养瓶和有氧培养瓶，因为这可能会降低灵敏度。对于临床上高度怀疑败血症的新生儿，在开始经验性抗生素治疗前，就应完善血培养检查。当分离出已知细菌病原体时，还需鉴别感染和污染可能。（2）尿培养：对于日龄7 d以上的婴儿，败血症评估中应通过清洁导尿留取尿液标本，进行尿培养，多用于LOS的病原学诊断[25]。（3）脑脊液培养：根据文献[12]报道称约有四分之一的新生儿败血症合并有脑膜炎的可能，因此腰椎穿刺检查在协助诊断中尤为重要，血培养阴性结果不是除外NS和脑膜炎的指标[13]。腰椎穿刺术应在存在以下任何一种情况的婴儿中进行：①血培养阳性;②有临床表现且实验室检查强烈提示败血症;③接受抗生素治疗时临床状况恶化。（4）核酸检测：随着医学技术的发展，越来越多新技术用来检测病原体，如检测细菌16S rRNA基因的PCR试剂。16S rRNA基因检测的突出优势在于快速诊断且具有更高的灵敏性，不受抗生素和标本中菌群数量的影响，克服了细菌培养假阴性的不足之处。

4.2 实验室非特异性检查 （1）白细胞计数：白细胞计数在不同年龄段的异常值不一样，6小时龄～

3日龄≥30×109/L，3日龄及以上为≥20×109/L，或任何日龄<5×109/L，均提示异常。新生儿特别是早期新生儿，白细胞计数波动较大，所以在EOS中的诊断意义不是很大，而白细胞计数减少则显得更有意义[26]。（2）不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞（immature/totaL neutrophiL，I/T）：升高的I/T比值（≥0.2）具有嗜中性粒细胞指数对预测NS的最佳敏感性，当与危险因素和/或其他检查结合使用时，可以作为初步筛查的方法[11，27]。正常的I/T比值有助于排除败血症。然而，升高的值并不能很好地预测败血症，可能在25%～50%的未感染婴儿中观察到[11，27-28]。（3）血小板计数：血小板计数减少多见于革兰阴性杆菌和真菌感染，提示预后差的可能。（4）C反应蛋白（C reactive protein，CRP）：CRP在包括败血症在内的炎症条件下会增加。多种非感染性炎症也可引起CRP升高，包括母亲发烧，胎儿窘迫，压力分娩，围生期窒息，胎粪吸入和脑室内出血[29]。由于CRP缺乏足够的敏感度和特异度[30]，因此单次测量CRP对诊断NS不是有用的帮助。但是，CRP值的顺序评估可能有助于支持败血症的诊断。如果CRP水平持续保持正常，则新生儿细菌性败血症的可能性不大[10]。CRP水平可能有助于指导怀疑新生儿细菌感染的抗生素治疗的持续时间。在开始抗生素治疗后24～48 h，CRP水平保持正常的婴儿通常不会受到感染，如果培养阴性，通常不需要进一步的抗生素治疗。（5）降钙素（PCT）是降钙素肽的前体。它由实质细胞响应细菌毒素而释放，导致细菌感染患者的血清水平升高。几项观察性研究表明，PCT可能是鉴定感染新生儿的有用标记[31-33]。在2015年对18项研究的系统评价中，PCT对新生儿败血症的检测灵敏度为72%～79%，特异度为72%～90%[33]。因此，尽管PCT是有前途的标志物，但它作为NS的唯一或主要诊断指标似乎并不可靠。

5 诊断标准

根据2019年版新生儿败血症诊断及治疗专家共识将新生儿败血症细分为EOS和LOS，再分别分为疑似诊断、临床诊断及确定诊断。由于EOS和LOS除年龄不同，其他诊断标准无异常，故这里不再分别叙述，诊断标准如下。（1）疑似诊断：临床表现异常;母亲有感染;存在分娩高危因素。（2）临床诊断：有异常临床表现，同时符合任意一项指标：①血液非特异检查有两项以上异常;②脑脊液提示化脓性脑膜炎可能;③血液中可以检测出致病菌基因。（3）确定诊断：除异常临床表现外，一定要有血培养（或其他无菌腔液）阳性。

6 新生儿败血症的治疗

开始抗生素治疗的决定是基于高危因素的评估，临床评估和实验室检查。无论是EOS还是LOS，建议积极治疗，一旦怀疑就使用抗菌药物，随后根据血培养及药敏结果，决定下一步诊疗方案。抗生素选择需根據病原体、药敏、临床疗效综合考虑。若临床疗效好，虽药敏提示不敏感，可暂不换用抗生素。若临床疗效不佳，患儿情况差，虽药敏提示敏感，需考虑体内外药效的差异，及时换用或加用抗生素。

综上所述，血培养虽然是确诊NS的金标准，但存在所需时间长、阳性率低的缺点，在血培养结果出来前，需结合高危因素、临床表现、实验室检查综合考虑决定是否抗感染治疗。目前，抗生素治疗仍是NS的主流，但近年来抗生素出现滥用情况，细菌的耐药谱、耐药率也发生着变化，对症支持治疗对于治疗严重感染、降低死亡率至关重要。新生儿作为一特殊人群，败血症发病率高、死亡率高、致残率高，早期诊断和早期治疗是改善预后的最佳手段，而其临床表现并不典型，充分了解该病特点，可减少发病率、死亡率，为社会和家庭减少负担。

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（收稿日期：2019-11-06） （本文編辑：程旭然）