基于专利分析的丁基苯酞类化合物发展态势研究

陈丹丹 苏珊珊 虞红春 罗 立

(湖南大学图书馆 长沙 410082)

1 引言

丁基苯酞属于简单苯酞类化合物，简称丁苯酞或NBP，是继青蒿素和双环醇之后又一例我国原创的新化学单体药物[1]。丁基苯酞的发现源于1978年中国医学科学院药物研究所杨峻山从芹菜籽中提取分离出的芹菜甲素，而后相继有dl-芹菜甲素的人工合成以及对其抗惊厥、抗脑缺血作用的研究报道[2-4]。迄今为止关于丁基苯酞及其衍生物治疗脑缺血的基础和临床研究已经相对成熟。通过调研科技文献发现目前学界对丁苯酞的研究除脑缺血疾病外还涉及帕金森病[5-7]、阿尔兹海默病[8-9]、肌萎缩侧索硬化症等疾病的防治研究[10-11]。基于对科技文献的梳理发现从专利文献分析的角度探讨丁苯酞类化合物产业发展的研究尚不多见。据报道全球每年的科研成果中约95%以上是以专利文献的形式公布的，换言之专利文献能反映技术领域最新发展动态[12]。为更好地了解丁苯酞类化合物的研究动态，合理制定专利布局策略，本研究借助于国际专利检索与分析平台——innography专利平台对丁苯酞类化合物进行系统的专利检索，对其专利申请趋势、技术来源国与应用国、IPC分布、技术点分布等进行宏观分析。由于该类化合物的应用多聚焦于医药领域，所以本研究重点从医药领域涉及的技术点、技术功效、技术路线等方面进行分析和梳理，旨在全面剖析该类化合物的专利技术态势，为我国更好地开发该类化合物提供参考。

2 研究方法

采用innography全球专利检索分析平台检索关于丁苯酞类化合物的全球专利。根据专利和科技文献中丁苯酞类化合物可能采用的不同表达方式，检索式为@(abstract,claims,title) (NBP or Butylphthalide or "Butyl phthalide" or "Butyl-phthalide" or "Butyl phthalides") and @* (ipc_A61K or ipc_A61P or ipc_C07 or ipc_C08)，在标题、摘要、权利要求项中进行检索。将检索结果进行机器去噪后再结合人工手动去噪，而后将数据同族扩增，按照(kind_code_a or kind_code_a1 or kind_code_a2 or kind_code_y or kind_code_u)为种类代码进行专利申请文档数量的筛选，得到全球关于丁苯酞类化合物的专利共计470件。以(kind_code_b or kind_code_b1 or kind_code_b2 or kind_code_c or kind_code_y or kind_code_u)为种类代码筛选得专利授权量192件。在授权量的基础上选定"active"状态的专利，得到目前处于维持状态的专利127件。

3 结果

3.1 丁苯酞类化合物全球专利宏观布局分析

3.1.1 申请量 将检索得到的470件专利按照专利申请年份(Filing Year)统计，得到全球专利申请趋势，见图1。可见早在1981年就出现关于丁苯酞类化合物的专利申请。该领域专利申请趋势，见图2。其大致呈现出阶段性变化：第1阶段为1992年之前，这期间专利数量少且申请量呈非连续性。第2阶段为1993-2001年，9年间专利申请量属于缓慢增长期，以中国、日本、世界知识产权组织(World Intellectual Property Organization，WIPO)、欧洲专利组织(European Patents Organization，EPO)专利申请较为活跃。第3阶段为2002-2009年，8年间专利申请量迅速增长，于2005年达到峰值后逐渐下降，于2009年最低，这个阶段以中国、美国、日本、EPO、WIPO专利申请为主。第4阶段为2010年至今，专利申请趋势类似第3阶段，其中中国专利申请量突出。从图2可以看出中国在该领域的专利布局起步较晚，虽然我国在20世纪80年代就对该化合物有深入研究[1-3]，但由于我国专利制度建立较晚，加之初期专利保护意识薄弱，1993年才开始涉及该领域的专利布局。2002年11月丁苯酞列入我国国家十五 “863” 重大科技专项“创新药物和重要现代化”项目，丁苯酞的专利申请迎来第1次高峰。2010年随着“丁苯酞原料及软胶囊”项目荣获国家科技进步二等奖，丁苯酞软胶囊列入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》推荐用药，成为《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)(2010年版)收录的治疗缺血性脑血管病指导用药之一等系列政策因素的影响，我国丁苯酞专利申请量呈爆发式增长，迎来第2次申请高峰，2010年后每年的专利申请量均遥遥领先于世界其他国家。

图1 丁苯酞类化合物专利申请量(全球前5位国家)

图2 丁基苯酞类化合物专利申请趋势(全球前5位国家)

3.1.2 来源国与应用国分布 丁基苯酞类化合物专利技术主要来源于中国(包括中国台湾地区)、德国、美国、瑞士、英国等国家和地区。丁苯酞类化合物专利技术主要应用国集中在中国、美国、日本、德国、法国等地。综合分析可知中国、美国既是该领域专利技术主要来源国又是主要的技术应用国，其中又以中国最为突出。

3.1.3 全球专利IPC分布(图3) 可见全球丁苯酞类化合物IPC集中分布在A部和C部，样本中专利最集中的IPC前3位分别是：A61K 31/00(含有机有效成分的医药配制品)、C07D 307/00杂环化合物(含五元环，含有1个氧原子作为仅有的杂环原子)、A61K 36/00(含有来自藻类、苔藓、真菌或植物或其派生物)。其中A61K 31/00含有机有效成分的医药配制品为全球研究热点。

图3 丁苯酞类化合物专利IPC主要分布

3.1.4 全球专利技术点分布 丁基苯酞类化合物全球一级技术点主要集中于Butyl Phthalide(丁基苯酞)、Preparation Methods(制备方法)、Active Ingredient(活性成分)、General Formula(通式)、Cerebral Ischemia(脑缺血)、Celery(芹菜)等方面；二级技术点主要集中于Soft Capsule(软胶囊)、Raw Material(原材料)、Preparation Process(制备过程)、Compound of Formula(化合物通式)、Phthalic Acid Anhydrides(邻苯二甲酸酐)、Butyl Phthalide in the Manufacturing of Medicaments(丁基苯酞应用于医药生产中)、Celery Seed Extract(芹菜种子提取物)。

3.2 丁苯酞类化合物在医药领域专利分析

3.2.1 概述 对470件申请专利逐一进行人工数据标引，得到涉及医药领域的专利312件，化学领域的专利84件，其余涉及农业、工业、化妆品行业等其他领域的专利共计74件。医学应用的专利主要涉及丁基苯酞及其衍生物的医学新用途(单一组方或复方)，包括治疗心脑血管疾病(脑缺血、中风、痴呆、帕金森病、偏头痛、心肌缺血等)、支气管哮喘、痛经、痛风、糖尿病、胸膜炎、美尼尔病。丁苯酞及其衍生物临床相关制剂的制备主要包括环糊精包合技术、胶囊、乳剂/自乳化给药系统、控释缓释制剂等。化学领域的专利主要涉及定苯酞及其衍生物的制备、纯化工艺等。其他领域的应用主要涉及以丁苯酞为原料合成其他生物高分子材料，杀虫剂、作为辅料培养细胞等。

3.2.2 主要技术构成 主要包括丁基苯酞类化合物单一成分的新用途(42%)，如用于治疗心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等，组合物的新用途(29%)，药物制剂的研究与开发(26%)，以及其他(3%)。而丁苯酞类化合物的药物制剂研究主要包括乳剂(包括自乳化给药系统)(47%)、胶囊(软胶囊、微囊)(25%)、环糊精包合技术(15%)、控释/缓释制剂(4%)，以及其他剂型(9%)如滴丸、滴鼻剂、皮肤贴剂等。

3.2.3 技术功效 医疗用途以脑血管疾病用途为主，共有83件专利，而对药物剂型的改进以更好地服务于临床的专利数量位居第2，共77件，随后是丁苯酞类化合物单一新用途和组合物新用途的开发，不局限于治疗心脑血管疾病，也涉及其他疾病用途研究，以及非医疗领域用途，如食品、美容、生物领域等。丁苯酞类化合物在剂型的开发方面,乳剂特别是自乳化给药系统是目前研究的焦点。此外由于丁苯酞难溶于水，环糊精包合技术用于提高其溶解度。而基于化合物本身的刺激性，能掩盖特殊气味的胶囊剂的开发也是目前研究热点。

3.2.4 主要技术路线(图4) 丁基苯酞类化合物在医学领域的专利技术始于1993年发现芹菜甲素可用于治疗脑缺血，随后2004年开始陆续有丁基苯酞治疗糖尿病、左旋丁基苯酞治疗脑年痴呆、治疗脑梗死的专利出现。2006年丁基苯酞类化合物被发现用来治疗炎症，2008年其衍生物被证明能治疗脑缺血，2010年丁苯酞类化合物被证明能治疗肌萎缩。近几年该类化合物被证明能促进干细胞神经营养物质的分泌及促进运动神经元的自噬作用。可见该类化合物的用途逐渐从治疗中枢神经系统疾病扩展到外周神经系统疾病的应用与研究。在组合物的新用途方面，治疗的疾病涉及炎症、骨质疏松、尿酸盐结晶、偏头痛，组合物的形式除中药成分的组合(如治疗炎症的药物组合物——伞形科植物芹菜的提取物WO9500157 A1)外，也包括中西药的联合应用(EP2303302 B1，治疗尿酸盐结晶的药物组合——芹菜和樱桃提取物、锂盐)等。在药物制剂方面，由于丁基苯酞极难溶于水[13]，为增加其溶解度，采用环糊精饱和技术来满足临床用药需求，陆续有丁基苯酞软胶囊、自乳化给药系统、静脉乳剂、缓释片、注射剂、透皮贴剂等一系列剂型的专利出现。

图4 丁苯酞类化合物专利技术路线

4 结论与建议

4.1 主要结论

丁苯酞类化合物虽然在全球范围内的专利技术起步较早，但是早期的技术局限于化工领域，我国是第1个将丁苯酞开发用于治疗脑血管疾病的国家，因此在该化合物治疗脑缺血疾病方面具有自主知识产权，应继续保持。目前丁苯酞类化合物专利技术涉及的领域主要有医药、化工、农业、化妆品、食品等，仍然以医药领域的技术为主，且医疗领域的专利申请人主要集中在我国。医药领域的专利技术已经从单一的对脑缺血(脑梗死)的治疗衍生到阿尔茨海默病、帕金森病以及心血管系统疾病的治疗。此外苯酞类药物的外周治疗新用途也被逐一开发出来，主要涉及糖尿病、痛风、肌萎缩侧索硬化、各种炎症的治疗等。除丁苯酞单体化合物新用途专利外，还涉及丁苯酞组合物专利，组合物主要涉及治疗支气管哮喘、痛经、偏头痛、肿瘤、胸膜炎、美尼尔病等。在涉及药物剂型方面的专利，除传统片剂、胶囊外也有很多新剂型被开发利用，如丁苯酞的缓释、控释制剂、自主给药系统、头皮贴剂、乳剂等。一般而言，化合物及其盐申请一种或者多种晶形专利质量较高，但丁苯酞类化合物除衍生物的专利申请外还出现不同剂型申请。推测其可能的原因有：丁苯酞极难溶于水、化学性质不稳定、刺激性大。因此需要通过不同制剂来增加溶解度与稳定性，提高生物利用度以及矫味等以更好地满足临床需求[14]。

4.2 相关建议

丁基苯酞在治疗脑缺血疾病方面已相对成熟并成功应用于规模化生产中。由于丁苯酞化合物本身化学性质的特殊性(溶解性、稳定性差)，丁苯酞衍生物治疗脑缺血的开发尚存较大空间，因此我国药物研发者可在此方面加大投入和研究，如考虑合成或结构修饰后溶解度更高、更稳定、不良反应更少的丁苯酞类衍生物等。据统计目前丁苯酞类化合物涉及的PCT申请共计42项，主要涉及丁苯酞衍生物的制备、纯化、药物剂型改进、新用途开发、组合物新用途开发等。由此可见丁基苯酞类化合物越来越多的新用途正在被逐渐发掘出来。因此我国在维持目前丁苯酞治疗脑血管疾病专利现状的同时应加大投入，主动发掘药物及其组合物的新用途，最大程度地挖掘丁苯酞类化合物的价值。在结构的修饰上可以借鉴现有专利中公开的技术和思路，规避已有的保护范围，考虑从更多不同的新位点来做修饰，以期找到具有更好药物活性的新的化合物结构。在新用途方面不仅涉及丁基苯酞化合物本身，在倡导中西医结合的当代，中药与西药的联用，不同成分之间的“增效减毒”模式也是值得尝试的领域[15]。从产业链的保护层面来看，丁苯酞类化合物上游从前体物、中间体到化合物本身再到衍生物、制备方法方面世界范围内各个国家都对其进行布局；其下游产业，我国的专利布局主要在药物剂型和传统治疗脑血管疾病的用途方面。从现状分析我国应密切关注专利动态，避免侵权现象。同时对于已授权的国外专利权人相关专利，我国药物研发者还可采取无效诉讼等主动措施，缩短或清除原研企业核心专利在我国的市场独占权，进而提升国内企业在市场的地位[16]。