新型冠状病毒肺炎患者合并肝损伤的回顾性分析

梁栋 陈北方 彭坤 张鼎

2019年12月，湖北武汉出现多例不明原因肺炎患者，后经证实致病病原体为新型冠状病毒(novel coronaviruses，nCoV)，WHO将该病毒命名为2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，将感染2019-nCoV的疾病命名为冠状病毒病-19(coronavirus disease 2019，COVID-19)，我国将感染2019-nCoV引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)[1-3]。随着收治患者人数的增加及病情的进展，部分病例出现不同程度肝损伤。首例NCP患者的病理解剖表明，NCP患者的肝组织存在轻度肝小叶汇管区活动性炎症病变，其引起的肝损伤需引起重视[4]。现将38例NCP患者的临床资料进行回顾性分析，进一步了解NCP合并肝损伤的临床特征及影响因素，旨在为该病的诊疗提供参考。

资料与方法

一、研究对象

笔者为支援武汉医疗队成员，选取中部战区总医院2020年1月10日至2020年2月20日收治的NCP确诊病例 38例，所有病例均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版)》[5]诊断标准。收集38例患者的一般情况(年龄、性别、基础疾病)、肝功能(ALT、AST、TBil、白蛋白)、血常规(白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数)、炎症指标(白介素6、C反应蛋白、铁蛋白)等资料。

二、肝损伤诊断标准

当患者肝功能符合以下1项或1项以上，即为肝损伤：(1)ALT>40 U/L；(2) AST>40 U/L；(3)TBil>20.5 μmol/L。

三、疾病的分型与分组

根据诊疗方案[5]，COVID-19可分为轻型、普通型、重型和危重型，其中轻型和普通型为非重症组，重型及危重型为重症组。此外，根据有无肝损伤，可将38例患者分为肝损伤组和肝功能正常组。

四、统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，两组数据比较采用t检验；计数资料采用率(%)描述，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

38例患者中，男性23例(60.5%)，女性15例(39.5%)；年龄25～90岁，平均(49.9±13.4)岁；12例合并基础疾病(糖尿病、冠心病、高血压等)；既往均无病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝损伤以及自身免疫性肝病。肝损伤组13例(34.2%)，合并基础疾病者5例(38.5%)，高于肝功能正常组(7/25，28.0%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。38例患者中，ALT升高12例(31.6%)，最高可达298 U/L；AST升高6例(15.8%)，最高可达126 U/L；TBil升高3例(7.9%)，最高可达49.6 μmol/L。肝损伤程度均较轻，予适当保肝治疗后均好转。13例肝损伤患者中，入院时即有肝损伤1例(7.7%)，入院10 d内出现肝损伤3例(23.1%)，入院10 d后出现肝损伤9例(69.2%)。

二 肝损伤组与肝功能正常组血常规对比情况

38例患者中，白细胞计数减少或正常35例(92.1%)，淋巴细胞计数减少28例(73.7%)，血小板计数减少2例(5.3%)。肝损伤组与肝功能正常组的白细胞计数、血小板计数均无明显差异，肝损伤组淋巴细胞计数低于肝功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

三、肝损伤组与肝功能正常组炎症指标对比情况

38例患者中，IL-6升高15例，CRP升高21例，铁蛋白升高22例。肝损伤组IL-6升高7例(53.8%)，CRP升高8例(61.5%)，铁蛋白升高7例(53.8%)，肝功能正常组IL-6升高8例(32.0%)，CRP升高13例(52.0%)，铁蛋白升高15例(60.0%)。两组肝损伤组与肝功能正常组的CRP升高比例、铁蛋白升高比例均无明显差异。肝损伤组IL-6升高比例高于肝功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。

四、重症组与非重症组肝功能指标对比情况

依据分型标准，轻型8例，普通型20例，重型6例，危重型4例，即非重症组28例，重症组10例。重症组肝损伤5例(50.0%)，高于非重症组(8/28=28.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)。重症组ALT、AST、TBil均高于非重症组，差异有统计学意义(P<0.05)；重症组Alb低于非重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

NCP患者虽以呼吸系统受损为主要表现，但其合并肝损伤报道越来越多。肝脏是人体重要器官，肝功能受损会影响疾病预后，故应对NCP合并肝损伤患者高度关注。本研究结果显示，肝损伤发病率为34.2%，与文献报道的14%～51%一致[6]。有文献表明，合并基础疾病的NCP患者更易出现肝损伤[7]，但本研究提示二者并无相关关系，不排除与样本量较小有关，有待进一步研究。本研究中，肝损伤以ALT升高为主，发生率为31.6%，AST、TBil升高率分别为15.8%、7.9%，且总体损伤程度轻，经治疗后均可好转，与既往研究基本相符[7-8]。13例肝损伤患者中，大多数(69.2%)发生于入院10 d之后，入院时肝损伤发生率仅为7.7%，与姚娜等[9]研究大体一致，但汪姝惠等[10]研究提示，入院时肝损伤发生率高达67.4%，考虑与其收治患者病情较重有关。

表1 肝损伤组与肝功能正常组血常规对比情况

表2 重症组与非重症组肝功能指标对比情况(±s)

NCP合并肝损伤的原因考虑有以下几个方面：(1)细胞因子风暴综合征。细胞因子风暴综合征指机体受微生物感染后，促炎性细胞因子水平急剧升高导致免疫系统失调的现象[11]。NCP患者轻则表现为发热、头痛、乏力等，重则出现多器官功能衰竭、甚至死亡，其病情由轻到重的转变很可能就是细胞因子风暴所致，而淋巴细胞减少与IL-6升高为较为突出的表现[12]，直接影响预后。本研究中，肝损伤组的淋巴细胞计数低于肝功能正常组，IL-6升高比例高于肝功能正常组，表明淋巴细胞减少和IL-6升高与肝损伤的发生密切相关。(2)药物性肝损伤。在治疗中，NCP患者使用药物种类、数量繁多，极易出现药物性肝损伤，如抗病毒药物(利巴韦林、奥司他韦、阿比多尔、洛匹那韦、利托那韦等)、解热镇痛药(对乙酰氨基酚、布洛芬等)，部分患者心理负担重、睡眠差，服用精神类药物(艾司唑仑、右佐匹克隆、米氮平等)，重症患者还会使用剂量不等的激素。加之该病病程较长，长时间使用药物更易出现药物性肝损伤。本研究中，肝损伤多发生于入院10 d后，考虑与药物性肝损伤有一定关联。需要指出，中药在NCP的治疗起到重要作用，但中药相关肝损伤也应高度关注。(3)2019-nCoV对肝脏的直接损伤。研究表明[13]，2019-nCoV以血管紧张素转酶2(Angiotensin-convertingenzyme 2，ACE2)作为进入细胞的受体， ACE2 在肝细胞的表达极低，主要在胆管上皮细胞表达，其对胆管细胞感染和损害亦可能引起肝损伤。但有文献显示[7,14]，NCP患者碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶并无明显升高，故认为2019-nCoV并不直接导致肝损伤。(4)缺血缺氧损伤。NCP患者氧合能力下降，导致组织缺氧，乳酸代谢增加，影响酸碱平衡，加重内环境紊乱[8]。部分NCP患者在治疗中出现心肌损伤，甚至急性暴发性心肌炎，可使回心血流受阻，引起门静脉压力升高、肝窦淤血，加重肝细胞缺血缺氧，从而导致肝损伤[13]。本研究中，重症组肝损伤比例明显高于非重症组，且重症组的ALT、AST、TBil水平均高于非重症组，表明重症NCP患者肝损伤发生率更高，肝功能水平明显差于非重症患者，间接表明缺血缺氧为肝损伤的一个重要因素。需要指出，该研究中重症NCP患者白蛋白下降明显，考虑主要与重症患者一般状况差、蛋白质摄入不足，发热、气促和呼吸频率增快导致消耗增多有关，因为肝损伤程度总体较轻，并不能导致白蛋白合成明显减少。

综上所述，NCP患者肝损伤发生率34.2%，以ALT升高为主，损伤程度较轻，多发生于入院10 d之后。淋巴细胞减少和IL-6升高与肝损伤的发生密切相关，重症组肝损伤发生率更高，肝功能水平明显差于非重症组。但本研究中，样本例数少，缺少部分肝功能指标(碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶)、炎症指标(血沉、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群分析)以及凝血功能监测，需在后续的研究中加以完善。