动态增强磁共振成像定量参数早期预测局部进展期乳腺癌新辅助化疗效果的价值

孙海馨，张仁知，周纯武，蒋 涛

1.首都医科大学附属北京朝阳医院放射科，北京 100020；

2. 中国医学科学院肿瘤医院医学影像科，北京 100021

局部进展期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）包含Ⅲ期患者，原发肿瘤T0-3期，同侧锁骨上、下区或内乳淋巴结转移（N2或N3），肿瘤侵犯胸壁或皮肤（T4期），无论淋巴结有无转移。在某些情况下，LABC的定义扩大到临床ⅡB期，如原发性肿瘤≥5 cm而无淋巴结转移（T3N0期）［1］。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是LABC的标准治疗方式，不仅可以缩小肿瘤体积、降低临床分期、增加手术机会、提高保乳率，而且可以抑制微转移灶、评估化疗效果、了解耐药情况。以蒽环类和紫杉类药物为基础的方案是LABC的主要NAC方案，以蒽环类药物为基础的方案加入紫杉类药物能提高病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率和保乳率，并延长患者的生存时间［1］。研究表明，约80%的患者可以通过NAC达到临床缓解，30%的患者可以达到临床完全缓解，13%的患者可以达到pCR，但仍有部分患者既不能达到临床完全缓解也不能达到pCR［2］。因此，早期检测NAC疗效对于明确治疗方案非常重要。

定量动态增强磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）通过药代动力学模型，计算出容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）和血管外细胞外间隙容积比（Ve）这3个参数，可以反映肿瘤血流灌注、微血管渗透性等血流动力学信息，对于病变定性诊断及NAC疗效评估具有更大价值。既往研究基本认为化疗2个周期后的DCE-MRI定量参数能够预测疗效［3-7］，而化疗1个周期后DCEMRI定量参数对于疗效预测结果并不一致［8-10］。因此，本研究的目的是探究DCE-MRI定量参数在NAC的1个周期后预测LABC化疗效果方面的价值。

1 资料和方法

1.1 临床资料

入组标准：① 病理学活组织检查证实为乳腺癌；② 首次磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查前未进行过乳腺癌手术及系统性化疗的患者；③ 进行规范性乳腺癌NAC；④ 化疗前1个月内及化疗1个周期后（通常为2周或3周后）均进行乳腺DCE-MRI检查。排除标准：① 图像伪影太重，影响评估；② 仅进行1次乳腺DCE-MRI检查；③ 化疗结束后未进行手术治疗，没有取得术后病理学检查结果。最终纳入患者共28例。

1.2 检查方法

MRI扫描采用美国GE公司的Discovery MR750 3.0T超导磁共振设备，使用8通道乳腺专用相控阵线圈作为接收线圈。扫描时患者采用俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于乳腺线圈内。

在定位扫描后，分别行脂肪抑制T2WI、单b值扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及DCE-MRI扫描，以上序列均采用横轴位扫描，最后行延迟矢状位增强扫描。DCE-MRI扫描采用Vibrant技术行横轴位扫描，共扫描39期（1期增强前蒙片和38期增强扫描），扫描参数：重复时间（repetition time，TR）/回波时间（echo time，TE）为3.8/2.1 ms，翻转角9o，视野（ field of view，FOV）为32 cm×32 cm，矩阵为256×256，激发次数（number of excitation，NEX）为1，层厚4 mm，无间隔扫描，每期扫描时间为10 s。增强扫描对比剂使用钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA），剂量为0.1 mmol/kg，经肘静脉以2.0 mL/s的速度团注，之后注射20 mL 0.9%的NaCl溶液冲管。嘱患者检查前6 h空腹，检查过程中禁止运动或咳嗽。

1.3 图像分析

所有数据均使用GenIQ软件及GE AW4.6工作站3D Synchro View软件进行分析。由两位诊断经验丰富的医师绘制感兴趣区（region of interest，ROI），ROI均放置在病灶的最大层面，尽量避开明显的坏死、出血和囊变区。在动态增强早期病变强化较显著时手动勾画ROI，测量DCE-MRI相关定量参数，包括Ktrans、Kep和Ve，重复测量3次取其平均值并记录。

1.4 病理学检查

由具有10年以上工作经验的病理科医师，在不知患者信息的情况下，采用盲法对组织标本切片进行阅片，NAC后的病理学评价采用Miller＆Payne分级系统［11］，具体标准如下：1级，肿瘤细胞数量无变化；2级，肿瘤细胞减少比例≤30%；3级，肿瘤细胞明显减少，比例介于30%～90%；4级，肿瘤细胞减少比例≥90%，仅少数残余的癌细胞散在分布；5级，所有切片均无浸润癌残存，可见残存的导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。将1～3级归为组织学非显著反应组（non-major histological response，NMHR），4和5级归为组织学显著反应组（major histological response，MHR）。

1.5 统计学处理

使用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。采用Wilcoxon signed-ranks检验比较化疗前后DCE-MRI定量参数的差异。采用Mann-Whitney U检验及独立样本t检验来比较组织学显著反应组和组织学非显著反应组组间化疗前及化疗1个周期后DCE-MRI定量参数的差异。利用MedCalc软件进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的绘制，利用曲线下面积（area under curve，AUC）来判断不同参数预测化疗疗效的准确性（AUC=0.5，无诊断准确性；0.5＜AUC≤0.7，较差的诊断准确性；0.7＜AUC≤0.9，中等程度的诊断准确性；AUC＞0.9，优秀的诊断准确性）。根据Youden指数确定各参数的最佳诊断阈值，并计算相应的诊断灵敏度、特异度。

2 结 果

2.1 患者的基本情况

40例接受NAC的乳腺癌患者完成了治疗前和（或）治疗中的MRI检查。其中，12例患者因不满足入组条件被排除（3例患者图像伪影较重，影响分析；5例患者未进行化疗1个周期后乳腺MRI检查；2例患者未在首都医科大学附属北京朝阳医院进行手术治疗，具体术后病理学检查结果不详；2例患者治疗过程中出现远处转移，最终失去手术机会）。最终入组患者28例，同时完成了化疗前和化疗1个周期后的乳腺MRI检查，化疗结束后在进行手术治疗。患者的基本情况见表1。

表1 患者的基本情况

2.2 NAC前后DCE-MRI定量参数变化

NAC前后DCE-MRI定量参数比较见表2，化疗前Ktrans值为0.28/min，化疗1个周期后为（0.21±0.12）/min，化疗前Kep值为0.79/min，化疗1个周期后为（0.56±0.22）/min，化疗1个周期后Ktrans、Kep均较化疗前下降，差异有统计学意义（P均＜0.05），提示NAC前后病灶血流灌注状态变化显著。Ve值化疗前后大致相仿，差异不明显。

2.3 NAC前及化疗1个周期DCE-MRI定量参数组间比较

MHR组与NMHR组组间NAC前及化疗1个周期后DCE-MRI定量参数比较见表3及图1～2。NAC前MHR组Ktrans值、Kep值、Ve值均比MHR组参数值要高，差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗1个周期后MHR组Ktrans值为（0.14±0.04）/min，NMHR组Ktrans值为（0.24±0.13）/min，两者差异有统计学意义（P=0.035），而Kep、Ve值组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 NAC前后DCE-MRI定量参数比较

表3 MHR组与NMHR组间NAC前及化疗1个周期后DCE-MRI定量参数比较

图1 MHR组NAC前后DCE-MRI定量参数图

2.4 化疗前DCE-MRI定量参数预测疗效效能

化疗前DCE-MRI定量参数预测NAC疗效的预测效能参见表4及图3。结果表明，NAC前DCE-MRI定量参数的预测效能均较差，其中以Ve值预测效能最大（AUC=0.716），阈值为0.344，灵敏度为66.67%，特异度为78.95%。

图2 NMHR组NAC前后定量DCE-MRI参数图

表4 化疗前DCE-MRI定量参数预测NAC疗效的预测效能

图3 NAC前DCE-MRI定量参数预测组织学显著反应的ROC曲线

2.5 化疗1个周期后DCE-MRI定量参数预测疗效效能

化疗1个周期后D C E-M R I定量参数预测N A C疗效的效能见表5及图4，显示Ktrans、Kep预测效能均较N A C前提高，以Ktrans预测效能最好（AUC=0.749），阈值为0.202/min，灵敏度为100.00%，特异度为63.16%。Kep及Ve值的预测效能较低，AUC分别为0.667、0.632。

表5 化疗1个周期后DCE-MRI定量参数预测NAC疗效的预测效能

图4 NAC 1个周期后DCE-MRI定量参数预测组织学显著反应的ROC曲线

3 讨 论

DCE-MRI定量参数包括：Ktrans，反映局部血容量、血流量和血管通透性；Kep，反映局部血流量和血管通透性；Ve，与细胞密度和微血管密度相关［12］。有报道认为Ktrans、Ve与微血管密度密切相关［13］。本研究中化疗1个周期后Ktrans、Kep较化疗前明显降低，主要与化疗过程中血管密度和功能变化有关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在乳腺癌组织中是一种促进肿瘤血管新生和组织通透性的强效刺激物［14］，是维持血管微环境和高比例新生血管所必需的。肿瘤组织内部有大量新生血管，这种血管并不成熟，缺乏内皮细胞或者平滑肌细胞，因此血管通透性较高。Wang等［15］认为，血清VEGF能够区分三阴性乳腺癌的pCR组与非pCR组，pCR组化疗后VEGF明显下降，而非pCR组化疗后VEGF水平变化不大。化疗过程中，肿瘤细胞坏死导致组织内VEGF因子产量减低，因而不成熟血管内皮细胞凋亡，新生血管减少，因此化疗后Ktrans、Kep减低。

既往研究多认为化疗2个周期后的DCE-MRI定量参数或其变化值能够预测化疗效果，而对于化疗1个周期后DCE-MRI定量参数的预测效能观点则不尽相同［3-7］。Padhani等［8］认为化疗2个周期后的Ktrans的变化值可以预测疗效，而化疗1个周期后DCE-MRI定量参数均不能预测疗效。Cho等［10］也认为化疗1个周期后DCE-MRI定量参数均不能预测疗效。Li等［9］分析了28例患者化疗1个周期后的Kep值能够区分pCR组和非pCR组。Li等［16］也得到相似结论，化疗1个周期后Kep值的预测效能最高。本研究认为，化疗1个周期后的Ktrans值在组织学显著反应组和组织学非显著反应组间差异有统计学意义，ROC曲线显示预测疗效的AUC为0.749，能够早期预测疗效。但Kep值、Ve值预测疗效的能力不佳。目前各个研究结果并不一致，分析原因可能是扫描机器不同、扫描序列设置的时间分辨率及期别不同、化疗方案不一致、实验分组标准不一致等所致。笔者认为随着MRI新技术的发展和成熟，化疗1个周期后的DCE-MRI定量参数的预测价值会逐步提高，为临床应用带来更大帮助。

本研究探讨了化疗1个周期后的DCE-MRI定量参数早期预测乳腺癌化疗效果的价值，研究发现Ktrans值预测效能最高，是最佳指标，Kep值、Ve值具有补充价值。本研究的创新之处：① 乳腺癌NAC疗效评估时间点提前为1个周期后；② 本研究为前瞻性收集患者，MRI扫描采用3.0T超导设备，均在同一机器，扫描序列和各项扫描参数一致性很高，共扫描39期，无间隔扫描，每期10 s，得到的DCE-MRI定量参数可信度较高。但本次研究也存在一定的局限性，首先，样本量较少，得到的阈值有一定的局限性；其次，部分患者为非肿块样病变，在轴位多期动态增强图像勾画ROI有一定难度，但我们勾画ROI遵循病变最大截面、避开囊变坏死区的规则；最后，样本中pCR患者较少，可能对组间差异分析有一定影响。后续应进一步扩大样本量，使得此次探究结果能够得到进一步证实。