乳腺背景实质强化对乳腺癌分子分型评估的价值
2020-06-05
复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032
乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）背景实质强化（background parenchymal enhancement，BPE）对乳腺上皮血供的评估可反映其腺体微环境的状态，它是指注射对比剂后，乳腺MRI上正常纤维腺体的强化。美国放射学会（American College of Radiology，ACR）2013年版乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS）指出，BPE应当在报告中独立描述［1］。放射科医师开始重视BPE的MRI表现及其相关影响因素，与乳腺纤维腺体组织（fibrograndular tissue，FGT）影响乳腺X线摄影的诊断相似，BPE的存在与否、强化程度及分布范围会影响MRI判读的准确率。有研究显示，BPE受乳腺血供分布、激素变化水平、内分泌治疗以及放射治疗等影响［2-3］。近年来，越来越多研究者关注BPE的临床应用价值，但探究BPE对乳腺癌分子分型评估的研究报道少见。本研究利用全自动化量化分析对侧正常腺体的BPE，以期探究BPE对乳腺癌分子分型评估的价值。
1 资料和方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性研究。纳入标准：① 临床诊断为乳腺癌或疑似乳腺癌的患者；② 临床拟行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）；③ 治疗前行乳腺MRI检查；④ 基线MRI前未行活检或既往新辅助治疗。所有入组患者乳腺病变行空芯针穿刺活检，可疑淋巴结行超声引导下细针抽吸活组织检查（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）。排除标准：① MRI检查未发现明确病变；② 双侧乳腺癌（因本研究需分析对侧正常乳腺BPE）；③ 未行空芯针穿刺活检；④ 病理学检查结果提示非乳腺癌。2018年1—11月，共入组154例患者，其中1例MRI未发现明显病变，2例图像伪影大，1例提示淋巴瘤，5例未行空芯针穿刺活检，3例证实为双侧乳腺癌。排除上述12例患者后，最终纳入142例患者。
1.2 MRI检查
采用德国Siemens公司MAGNETOM Skyra 3.0T磁共振检查设备及16通道相控阵乳腺线圈。患者取俯卧位，主要采集序列包括扩散加权成像，b=1 000 s/mm2；重复时间（repetition time，TR）/回波时间（echo time，TE）为5 600 ms/75 ms；翻转角90°；视野（ field of view，FOV）为180 mm×300 mm；层厚5.0 mm；层间距0 mm；带宽1 666 Hz；平面回波成像（echo planar imaging，EPI）96。动态对比增强：对比剂选用钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA），注射剂量0.1 mmol/kg，压力注射器以3 mL/s的速度经肘静脉注入，注射完造影剂后以相同的速度注入15 mL的0.9% NaCl溶液冲管。T1WI增强参数：轴位，共扫描7期（1期增强前蒙片+6期动态增强），TR/TE为5.1/1.7 ms，FOV为260 mm×260 mm，层厚3 mm，层间距0 mm，翻转角15°。
1.3 组织病理学分析
所有病理学检查结果按世界卫生组织乳腺肿瘤分级确定［4］。采用免疫组织化学法检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）状态，以及Ki-67标记指数检测肿瘤增殖情况。4种乳腺癌分子分型：① Luminal A型［ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki-67阳性率＜14%］；② Luminal B型［ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki-67阳性率≥14%］或［ER和（或）PR阳性，HER2阳性］；③ HER2亚型，非Luminal型（HER2阳性，ER、PR阴性）；④ 基底样型［HER2阴性，ER、PR阴性；即三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）］［4-5］。
1.4 BPE量化分析
以动态增强MRI图像为研究对象，运用计算机图像处理与分析技术在图像中对乳房组织、腺体组织和增强腺体组织进行准确和有效的全自动分割，实现BPE的量化分析。根据增强的纤维腺体组织和纤维腺体组织的分割体积计算BPE，BPE=增强的纤维腺体组织体积/纤维腺体组织总量×100%［6-7］（图1）。
图1 BPE量化分析
1.5 统计学处理
所有数据均采用SPSS 22.0软件进行分析。采用单因素方差分析比较BPE特征在不同分子亚型间的差异。采用Spearman相关性检验比较BPE与临床指标之间的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 临床特征
142例患者142个病灶，17例（12.0%）为TNBC，12例（8.5%）为Luminal A型，39例（27.5%）为Luminal B型，74例（52.1%）为HER2亚型。临床病理学特征见表1。
2.2 BPE特征对不同分子分型评估
BPE在4组分子分型之间差异有统计学意义（F=3.071，P＜0.05），BPE量化特征在4种分子分型中由低到高排序，TNBC（14.69±8.89）＜HER2阳性（22.04±12.39）＜Luminal B（24.97±14.06）＜Luminal A（26.25±1.71）（图2）；在TNBC与Luminal A型、TNBC与Luminal B型及TNBC与HER2阳性亚型的两两比较中，差异均有统计学意义（P＜0.05，表2）。
表1 患者临床病理学特征［n（%）］
图2 BPE在4组分子分型乳腺癌中的箱体图
表2 BPE在分子分型组间两两比较
2.3 BPE特征与年龄、TNM分期及Ki-67关系
BPE与临床TNM分期差异无统计学意义（χ2=191.3，P=0.885），BPE与Ki-67标记指数无显著相关性（r=-0.077，P=0.361），而BPE与年龄呈显著负相关（r=-0.539，P＜0.001，图3）。
图3 BPE与年龄相关性的散点图
3 讨 论
目前，BPE的研究方法主要是定性与定量分析。定性判读一般采用目测四分法，依据纤维腺体组织强化范围分为极少、轻度、中度和重度。结合既往国外研究开展的BPE定性研究，发现不同阅片者通过专业的MRI阅片培训，对BPE定性判读的一致性可达到基本一致（Kappa＞0.61），但定性分析不可避免会存在一定的主观性影响［2］。近年来，应用量化分析软件标准化测量BPE已经成为趋势，利用自动化测量技术对BPE进行个性化的测量评估可实现重复性研究，更重要的是，量化分析BPE得到的绝对数值，能够与其他相关量化指标关联［3，8］。因此，本研究采取定量分析软件，全自动获取对侧正常腺体BPE，从而能够提供更准确的量化数值。
目前，大多数针对乳腺癌分子分型的研究集中在MRI动态增强及扩散加权序列［9］，对BPE特征在4种分子分型乳腺癌中的研究报道少见。本研究发现，对侧正常腺体BPE在不同分子分型中存在差异，进一步分析发现特别是对于TNBC，BPE能鉴别TNBC与其他类型乳腺癌。既往有学者研究发现，动态增强MRI联合BPE可将诊断TNBC的曲线下面积从0.782提升至0.878，BPE结合动态增强MRI可提高TNBC的诊断效能［10-11］。而目前少数研究BPE与乳腺癌分子分型关系的文献报道，并未达成一致。Ha等［12］未发现BPE与分子特征之间存在统计学相关性。虽然Wu等［13］和Dilorenzo等［14］发现BPE可以作为乳腺癌分子亚型的成像桥梁，但他们的结果不同。前者发现BPE较高的患者发生Luminal B型乳腺癌的风险较高；而后者证明Luminal B型倾向于较低的BPE。本研究发现，4种分子分型乳腺癌的BPE从低到高排序：TNBC，HER2阳性亚型，Luminal B型，Luminal A型。既往有研究认为BPE易受激素影响，与激素受体状态有关［15］。TNBC的激素受体为阴性，导致TNBC上皮血供差异，因而BPE较其他类型乳腺癌均偏低。
本研究发现，BPE与年龄呈负相关，这与既往King等［16］的研究报道一致，可能的原因是随着年龄增大，激素水平发生变化，尤其是对于绝经后女性，激素水平明显降低，导致BPE下降明显，这也提示BPE可能是衡量年龄导致激素变化敏感的影像学指标。但本研究并未发现BPE与TNM分期及Ki-67标记指数存在相关性，对于BPE是否能反映乳腺癌分期及细胞增殖情况，仍有待进一步研究。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用全自动量化分析软件，仅提取对侧正常腺体BPE加以分析，在后续研究中，一方面可进一步利用目前热门的纹理分析，探索BPE纹理特征对分子分型评估的价值，另一方面期望通过半自动分析，提取患侧BPE，探究不同部位BPE的内在价值。其次，本研究样本量有限，尽管发现了一些差异有统计学意义的特征，但在诊断效能上并未达到理想结果，在今后的研究中拟进一步扩大样本量加以验证。第三，本研究为前瞻性研究，大部分为进展期乳腺癌患者，但后续随访MRI检查仍在进行中，仍会进一步研究BPE特征对预测乳腺癌疗效的价值。
综上所述，基于全自动量化分析发现对侧正常腺体BPE在不同分子分型乳腺癌中存在差异，尤其是在TNBC亚组中；BPE与年龄呈负相关，与乳腺肿瘤分期和Ki-67标记指数无显著关联。当然，对于BPE是否可作为乳腺癌分子分型评估的影像标志物，仍有待进一步研究。
