肠内营养联合大黄治疗重症急性胰腺炎疗效的Meta分析

成晓晴，段灵星，胡回回，吴利东

（南昌大学第二附属医院急诊科，南昌 330006）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指由多种因素导致的胰腺内的胰酶被激活，从而导致胰腺局部发生炎症反应，且伴或不伴有其他脏器功能改变的一种疾病[1]。大多数AP 病情具有自限性，预后尚可，但有20%～30% AP 患者会发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[2,3]。由于SAP 病情较复杂且并发症多，导致其病死率高。在急性感染期，存在单个或多个器官功能不全，以高代谢、高分解为特点，长期的高消耗状态容易使患者出现营养不良。肠外营养和肠内营养是目前治疗SAP 常用的营养支持方法[4,5]。近年来，在SAP的临床治疗中，除应用常规治疗外还加用中药大黄，但结果尚存争议。鉴于此，本文对国内外相关文献采用Meta 分析方法探讨肠内营养联合中药大黄对SAP 的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索 在 Cochrane Library、PUBMED、EM BASE、中国生物医学文献数据库、万方全文数据库、中国知网各数据库中根据中英文检索词检索建库至2019 年10 月发表的关于肠内营养联合大黄治疗SAP 疗效的随机对照临床试验(RCT)。中文检索词包括 “重症急性胰腺炎”、“肠内营养”、“大黄”等。英文检索分别以Severe acute pancreatitis、Rheum、Enteral Nutrition 为主题检索词,采取主题词和自由词结合的方式,按“PICOS”原则。以 Pu bmed 检索为例,英文数据库具体检索步骤见框1。

框1 PubMed 检索步骤

1.2 文献入选和排除标准 入选标准：大黄肠内辅助治疗重症急性胰腺炎的随机对照临床试验；对照组为禁食、补液、胃肠减压、抑制胰液分泌和营养支持等常规治疗;治疗组除加用大黄肠内辅助治疗外,其他治疗措施均与对照组相同；以下终点指标数据至少有一项：腹痛缓解时间、肠道功能恢复时间、平均住院天数、Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score （APACHEⅡ评分）、C-reactive protein（CRP）、procalcitonin（PCT）。排除标准：重复发表、有其他药物联合大黄的试验以及不符合要求的RCT。

1.3 文献的筛选 由2 名研究员分别对相关研究的题目、摘要或全文进行阅读，根据制定的纳入标准的排除标准对文献进行筛选。

1.4 文献质量评价 由2 名研究员分别对文献质量进行评价并提取相关资料及数据，交叉核对结果，有分歧时通过讨论或根据第3 位研究员的意见解决。纳入的RCT 文献质量评价采用cochrane偏倚风险评估工具[6]：⑴随机方法是否正确；⑵是否做到分配隐藏；⑶是否采用盲法；⑷是否报道退出或失访的人数及原因，意向治疗分析是否采用；⑸是否选择性报告研究结果； ⑹有无其他偏倚来源。分级方法：A 级：完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性最小；B 级：部分满足上述标准，发现各种偏倚的可能性为中等；C 级： 完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为最大。

1.5 资料数据提取 2 位研究者分别对所有纳入研究的文献进行资料提取，包括：文献信息、研究对象的基本资料、样本量和入选标准、分组的方法和过程、实验方法和过程、观察指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.6 统计分析方法 异质性检验(heterogeneity test)：首先判断各项纳入的研究是否存在异质性。若P<0.1，I2≥50%，认为研究结果间具有异质性，选择随机效应模型（random effect model,REM）进行Meta分析；若 P>0.1，I2<50%，则认为研究结果间具有同质性，选用固定效应模型（fixed effect modal,FEM）进行Meta 分析。对纳入研究文献的数据运用Review Manager 5.1 软件进行 Meta 分析。若为二分类变量资料，则用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）描述该研究；若为连续性变量，则用均数差值（MD）及其95%CI 描述该研究。总效应检验P＜0.O5，提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献概况 初步检索得相关文献209 篇，通过对文献的标题、摘要或全文进行阅读后，并结合本研究的目的及筛选文献的入选标准和排除标准，最终纳入 9 项 RCT。9 项 RCT 中，1 项为全肠外营养VS 肠内营养联合大黄，共26 例患者；4 项为肠内营养VS 肠内营养联合大黄，共204 例患者；4项为肠外营养VS 肠内营养VS 肠内营养联合大黄，共337 例患者。将腹痛缓解时间作为观察指标的RCT 有4 项； 将肠道功能恢复时间作为观察指标的RCT 有6 项； 将住院时间作为观察指标的RCT 有7 项； 将治疗后APACHEⅡ评分作为观察指标的 RCT 有 7 项；6 项 RCT 观察了 CRP；将 PCT作为观察指标的RCT 有2 项。其中中文文献RCT8项，英文文献RCT1 项（表1）。描述了具体随机方法为随机数字表法的文献8 篇，1 项未具体描述随机方法；随机方案是否隐藏等信息未描述；未描述有无退出或失访等信息； 所有文献研究质量登机均为 B 级（表2）。

2.2 Meta 分析

2.2.1 腹痛缓解时间 把腹痛缓解时间作为观察指标的RCT 有4 项。其中肠内营养联合大黄VS 全肠外营养的文献有3 篇，异质性检验示各研究数据之间不存在显著异质性（P=0.81,I2=0%），应用固定效应模型行Meta 分析计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与全肠外营养组相比腹痛缓解时间明显缩短，差异有统计学意义（MD=-2.31,95%CI(-2.45,-2.16）,P<0.00001)。肠内营养联合大黄VS 肠内营养的文献有3 篇，各数据之间不存在显著异质性（P=0.18,I2=42%），应用固定效应模型计算其合并效果。结果表明：肠内营养联合大黄组与肠内营养组相比腹痛缓解时间缩短，差异有统计学意义（MD=-2.31,95%CI(-2.45,-2.16）,P<0.00001)。

2.2.2 肠道功能恢复时间 将肠道功能恢复时间作为观察指标的RCT 有6 项，其中肠内营养联合大黄VS 全肠外营养的文献有4 篇，异质性检验示各研究结果之间有异质性（P<0.00001,I2=94%），应用随机效应模型行Meta 分析计算其合并效果。结果表明,肠内营养联合大黄组与全肠外营养组相比肠道功能恢复时间缩短，差异有统计学意义（MD=-3.05,95%CI(-4.00,-2.10）,P<0.00001)。敏感性分析示剔除研究文献中吴小丽2011 年研究文献时，结果发生较大变化，提示结果不稳定。

肠内营养联合大黄VS 肠内营养的文献有6篇，各研究之间有异质性（P=0.001,I2=75%），应用随机效应模型计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与肠内营养组相比肠道功能恢复时间缩短，差异有统计学意义（MD=-1.17,95%CI(-1.58,-0.76）,P<0.00001)。敏感性分析示剔除研究文献中一篇结果发生较大变化，提示结果不稳定。

2.2.3 平均住院天数 将平均住院天数作为观察指标的文献有7 篇，其中肠内营养联合大黄VS 全肠外营养的文献4 篇，各研究结果之间有异质性（P<0.00001,I2=99%），应用随机效应模型对该组文献研究行Meta 分析计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与全肠外营养组相比平均住院天数缩短，差异有统计学意义（MD=-17.44,95%CI(-30.72,-4.15）,P=0.01)。行敏感性分析：逐个剔除 4 篇研究文献中的1 篇，提示与剔除前的结果相比未发生明显变化，提示结果较为稳定。

肠内营养联合大黄VS 肠内营养有7 篇文献，各研究之间有异质性（P=0.001,I2=99%），应用随机效应模型计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与肠内营养间比较差异无统计学意义（MD=-4.24,95%CI(-9.70,-1.21）,P=0.13)。

2.2.4 治疗后 APACHE Ⅱ评分 将治疗后 APAC HE Ⅱ评分作为观察指标的RCT 有7 项，其中肠内营养联合大黄VS 全肠外营养有3 篇文献，各研究结果之间有异质性（P=0.03,I2=71%），应用随机效应模型计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与全肠外营养组相比治疗后APACHEⅡ评分下降更明显，差异有统计学意义 （MD=-3.07,95%CI(-3.79,-2.35）,P<0.00001)。

肠内营养联合大黄VS 肠内营养有7 篇文献，各研究之间有异质性（P<0.0001,I2=82%），应用随机效应模型计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与肠内营养组相比治疗后 APACHEⅡ评分下降更明显,差异有统计学意义（MD=-1.37,95%CI(-1.92,-0.81）,P<0.00001)。

2.2.5 治疗后CRP 将治疗后CRP 作为观察指标的RCT 有6 项。其中肠内营养联合大黄VS 全肠外营养有3 篇文献，各研究结果之间有异质性（P=0.0001,I2=89%），应用随机效应模型对该组文献研究行Meta 分析。结果表明，肠内营养联合大黄组与全肠外营养组相比治疗后CRP 下降更明显，差异有统计学意义（MD=-11.37,95%CI(-14.87,-7.86）,P<0.00001)。

肠内营养联合大黄VS 肠内营养有6 篇文献，各研究之间有异质性（P<0.00001,I2=93%），应用随机效应模型计算其合并效果。结果表明，肠内营养联合大黄组与肠内营养组相比治疗后CRP 下降更明显，差异有统计学意义（MD=-5.57,95%CI(-8.15,-2.99）,P<0.0001)。

2.2.6 治疗后PCT 将治疗后PCT 作为观察指标的RCT 有2 项，2 项RCT 均为肠内营养联合大黄VS 肠内营养，各研究之间无异质性 （P<1.00,I2=0%），应用固定效应模型计算其合并效果。结果表明： 肠内营养联合大黄组与肠内营养组相比治疗后PCT 下降更明显，差异有统计学意义（MD=-7.60,95%CI(-9.65,-5.55）,P<0.0001)。

3 讨论

国内外研究均示SAP 发病机制较复杂，目前较主流的发病机制主要有胰酶自身消化学说、炎症因子学说、氧化应激学说、微循环障碍、肠道菌群移位等学说[16]。SAP 的治疗由传统的手术治疗及全肠外营养治疗逐渐形成了由早期液体复苏、肠内营养支持、预防性应用抗生素、CRRT、微创外科处理、中医中药组成的系统性综合治疗。大黄具有清热解毒、活血化瘀等效果，具有泻下攻积作用，为效果良好的泻下药，使用后可增加胃张力，促进肠胃蠕动，改善肠胃功能。此外，大黄含有大黄素、大黄酸等蒽醌衍生物物质，具有抗菌作用，抑制细菌，保护胃黏膜，防止肠道吸收内毒素。同时，大黄还可以抑制胰蛋白酶、激肽酶、脂肪酶等反应，让其活性受抑制而不能释放，并清除氧自由基，增强肾脏功能，修复患者胰腺细胞[17]。中药大黄的有效成分复杂，治疗重症急性胰腺炎的机制有[18]：调控炎症细胞因子抑制胰酶分泌； 保护肠道黏膜屏障完整性；促进胰腺腺泡细胞凋亡；促进胰腺细胞再塑和修复。