膀胱热灌注化疗对非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后预防复发的观察

陈咏佳，黄秋宝，陈矛，陈光耀，谭健秋，程伟文，许敏妹

(广东医科大学附属阳江医院/阳江市人民医院泌尿外一科，广东 阳江 529500)

膀胱癌是一种常见的泌尿外科恶性肿瘤，其发病率居泌尿生殖系统肿瘤首位，居恶性肿瘤前十位[1]。临床上根据肿瘤细胞浸润深度将膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，其中MIBC主要指T2期及以上膀胱癌，NMIBC则指T1和Ta期表浅性膀胱癌，在新发膀胱癌中NMIBC约占整个膀胱癌的七成以上[2-3]。TUR-BT术是目前诊断和治疗NMIBC的主要方法，不仅可以有效清除肿瘤组织，同时还能准确获得患者病理分期[4]。但由于膀胱癌的特殊性，经手术治疗后若不经膀胱灌注辅以化疗，患者在术后1年内复发的几率接近50%[5]。有研究结果显示，TUR-BT术后辅以膀胱灌注不仅能够将残存肿瘤细胞杀灭，还能降低其复发[6]。但对于膀胱灌注的方案仍存在一定的争议，故本研究将2015年1月至2017年1月收治的82例非肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象，术后分别进行膀胱灌注化疗和膀胱热灌注化疗，以探讨膀胱热灌注化疗对患者TUR-BT术后复发的预防效果，现进行如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院于2015年1月至2017年1月收治的82例非肌层浸润性膀胱癌患者进行研究，其中男性53例，女性29例，年龄在35～77岁，平均(59.87±5.31)岁。所有患者按照随机数字表法，随机分为治疗组(n=41)和对照组(n=41)。纳入标准：(1)经手术病理或者膀胱镜检查确诊为非肌层浸润性膀胱癌者；(2)均符合行TUR-BT术条件者；(3)KPS评分在70分以上者；(4)均知情同意本研究者。排除标准：(1)合并严重肝、心、肺等重要脏器功能障碍者；(2)肌层浸润性膀胱癌者；(3)合并严重凝血功能障碍者。本研究经我院伦理委员会批准后实施。两组患者一般资料方面比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者均行TUR-BT术，在术后实施膀胱灌注过程中对患者生命体征进行实时监测。

对照组行膀胱灌注化疗：将30 mg盐酸吡柔比星(生产厂商：海正辉瑞制药有限公司；批准文号：H20045983；规格：10 mg)溶于50 mL注射用水中，经术后留置的双腔硅胶导尿管内灌注入患者膀胱内，完成后夹闭尿管1 h，嘱咐患者在1 h内各取平卧位、左侧卧位、右侧卧位以及俯卧位各15 min，并叮嘱其在此期间避免开放尿管。方案为早期灌注(诱导灌注)：术后8 w，每周灌注1次，共8次；之后维持灌注：每月1次，共10次。

治疗组行膀胱热灌注化疗：仪器使用广州保瑞医疗技术有限公司研发生产型号为BR-TRG-II的体腔热灌注治疗仪，首先连接仪器与一次性治疗管道，在进出水管道探温空腔内插入测温探针，之后将30 mg盐酸吡柔比星溶于1500 mL注射用水中并灌入储液袋中。打开仪器并将患者临床资料输入，设定温度为43 ℃，治疗时间1 h，灌注流速每分钟200 mL。夹闭进出水管道，打开两管道之间通路，形成热灌注体外循环系统见图1，然后预热。将一次性治疗管道进水管与术后留置的三腔硅胶导尿管中的一腔连接，出水管道再连接一腔，待仪器温度达到43 ℃时打开进出水管道，夹闭两管道之间通路，使含有药物的热灌注液进入患者膀胱内，形成热灌注膀胱腔内循环系统见图2。方案为早期灌注(诱导灌注)：术后8 w，每周灌注1次，共8次；之后维持灌注：每月1次，共10次。具体流程见图1、2。

图1 热灌注体外循环系统

图2 热灌注化疗原理

1.3 观察指标

术后随访2年，定期抽血检查患者是否存在骨髓抑制、肝肾功能损伤等情况，每3个月应用膀胱镜检查1次，观察并记录患者不良反应发生情况和复发情况，若患者出现肿瘤复发则随访结束，根据患者复发情况行二次治疗。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者复发情况比较

灌注化疗后，所有患者随访至2019年1月，随访时间为12～24个月，平均18个月。治疗组1年复发率、2年复发率以及总体复发率分别为0%、7.32%以及7.32%，对照组1年复发率、2年复发率以及总体复发率分别为14.63%、31.71%以及46.34%，两组比较差异显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者复发情况比较

2.2 安全性评估

灌注化疗后，两组患者均可耐受，生命体征无显著异常，且定期复查肝肾功能、电解质以及血常规未发现肝肾功能损伤、骨髓抑制等情况。两组患者发生的不良反应均为血尿及尿急、尿频、排尿刺痛等膀胱刺激症状，且治疗组不良反应发生率(9.76%)与对照组(19.51%)比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨 论

膀胱癌经TUR-BT术治疗后临床1年复发率高达50%，且其中约四成伴随浸润性进展以及恶性程度增加，给后续治疗带来极大挑战，也严重威胁患者生命健康[7]。膀胱灌注化疗属于一种局部化疗方法，不仅将肿瘤表面与药物直接接触，药物在患者体内留存时间也较短，因此该方法既能达到全身化疗杀伤肿瘤细胞的效果，还能减少药物对身体造成的损害[8]。

膀胱热灌注则是在膀胱灌注的基础上发展起来的一种预防TUR-BT术后复发的新型治疗方法[9]。其工作原理主要是将化疗药物灌注液加热后将其恒温、循环并持续灌注进患者膀胱内，利用大容量灌注液的机械冲刷和热化疗的协同增敏作用，达到有效清除和杀灭TUR-BT术后残留在膀胱腔内的微小病灶和残留肿瘤细胞而减少对正常组织损伤的目的[10-11]。目前该治疗方法在腹腔和胸腔内的应用较为广泛，其技术也更为成熟，临床治疗效果显著，而在膀胱中的应用还处于探索阶段，关于其的临床研究也甚少，因此本研究将2015年1月至2017年1月收治的82例非肌层浸润性膀胱癌患者作为研究对象，分别进行膀胱灌注化疗和膀胱热灌注化疗，以对比两者对患者TUR-BT术后复发的预防效果。

膀胱作为人体的储尿器官，行膀胱热灌注化疗通常不会对身体的其他器官造成损伤，同时，由于其黏膜在治疗过程中极少将化疗药物吸收入血，因此患者甚至不会发生像静脉化疗而引发的肝肾功能损伤和骨髓抑制等现象[12]。本研究中，患者在应用膀胱灌注和膀胱热灌注后观察其生命体征，发现患者均可耐受，生命体征无显著异常，仅发生血尿及尿急、尿频、排尿刺痛等膀胱刺激症状，且两组不良反应发生情况相当，说明膀胱灌注和膀胱热灌注均较为安全。

同时，国外有研究显示，其在TUR-BT术后热灌注化疗过程中多采用Synergo公司生产型号为SB-TS 101的热灌注化疗系统[13-14]。本研究中，应用广州保瑞医疗技术有限公司研发生产型号为BR-TRG-II的体腔热灌注治疗仪进行治疗，该仪器为全自动电脑控制，使用数字化加热技术，包含内外两条循环管路，内循环管路保证药物热灌注液在灌注袋与膀胱腔之间流动，外循环管路为密闭循环系统，使灌注液保持恒温状态，其各项参数为国内先进水平，是目前理想的膀胱热灌注仪器[15]。比较两种化疗方法治疗后患者的复发情况发现，应用热灌注化疗的患者1年复发率、2年复发率以及总体复发率分别为0%、7.32%以及7.32%，应用灌注化疗患者1年复发率、2年复发率以及总体复发率分别为14.63%、31.71%以及46.34%，前者显著低于后者，证实膀胱热灌注化疗对非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发的预防效果更佳。

综上，膀胱热灌注化疗对非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发的预防效果较好，可减少患者2年内复发率，延长无复发生存时间，且不良反应少，较为安全，值得临床推广应用。