HE4、CA125联合D-二聚体检测对卵巢癌的诊断价值

石 慧，胡建国

卵巢癌是继宫颈癌和子宫内膜癌之后，发生在妇女生殖系统的第三大常见的恶性肿瘤，且致死率居高不下。迄今为止，卵巢癌早期检测的有效手段仍然缺乏，为了改善预后，提高病人生命质量，卵巢癌的早期诊断一直备受人们的关注。据报道[1]，卵巢癌病人血液呈高凝状态，D-二聚体水平普遍增高。且不同的临床分期病人，血D-二聚体表达水平不同。传统的肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)，普遍用于卵巢癌的诊疗和监测，敏感度高，但易受月经等生理因素的影响。相比较而言，人附睾蛋白4(HE4)在卵巢癌的诊断方面，特异性较强，但也存有一定的局限性。因此，多种指标联合测定变得尤为重要。本研究通过联合检验卵巢癌病人血D-二聚体、HE4及CA125的水平，探究其在诊断早期卵巢癌中的重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3月至2019年8月经蚌埠医学院第一附属医院诊治的病理活检确诊为卵巢恶性肿瘤的病人122例(卵巢癌组)，根据术中肿瘤浸润的范围进行FIGO分期，其中Ⅰ期20例，Ⅱ期33例，Ⅲ期46例，Ⅳ期23例，年龄17～81岁。另选取同期就诊经影像学检测诊断为卵巢良性肿瘤的病人113例，年龄16～76岁。再选取同期进行健康体检并合格的女性121名，年龄27～68岁。所有纳入对象入院前并未接受过放化疗，无用药，无凝血系统疾病，无重要器官疾病。所有病患对本研究均知情同意。

1.2 检测方法 所有纳入对象在术前2～3 d空腹取静脉血，放置枸橼酸钠抗凝管和普通试管中，分别用于D-二聚体和HE4、CA125的测定。常温状态，静置0.5～1 h，3 000 r/min分别离心10 min和5 min，分离出血浆。利用化学发光微粒子免疫反应法测定CA125和HE4，免疫比浊法测定D-二聚体的浓度。所有的监测指标均使用原装试剂和质控品，严格规范化操作。

1.3 各指标的参考范围 血D-二聚体<0.59 mg/L；CA125<35 U/L；血HE4 <140 pmol/L。结合病理和临床，联合检验时，至少一项大于此范围，即判定为阳性。

1.4 统计学方法 非正态计量资料，以中位数(M)和四分位数(P25和P75)的方式表示。采用秩和检验。根据血CA125、D-二聚体、HE4水平绘制受试者工作特征曲线(ROC) ，计算ROC曲线下面积(AUC)，评价血CA125、D-二聚体、HE4水平对卵巢癌的诊断价值。

2 结果

2.1 各组纳入对象血CA125、D-二聚体、HE4水平检测结果的比较 血CA125和HE4水平卵巢癌组>良性肿瘤组>健康对照组(P<0.05～P<0.01)，血D-二聚体水平，卵巢癌组高于良性肿瘤组和健康对照组(P<0.01)，良性肿瘤组和健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 各组纳入对象血D-二聚体、CA125、HE4水平测定结果的比较[M(P25，P75)]

与卵巢癌组比较**P<0.01；与良性肿瘤组比较△P<0.05

2.2 不同临床分期的卵巢癌病人中血D-二聚体、CA125、HE4检测水平的比较 不同临床分期的卵巢癌病人中血D-二聚体、CA125、HE4水平差异均有统计学意义(P<0.01)；随着卵巢癌恶性程度的增高，病人血CA125、HE4指标水平也不断升高，血D-二聚体Ⅲ期和Ⅳ期>Ⅱ期>Ⅰ期，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)，Ⅲ期和Ⅳ期差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 单项指标及三项联检在卵巢癌病人中的比较 单独检测，CA125灵敏度最高，HE4特异度最高；三项指标联合检测时，灵敏度明显上升，可达94.26%，特异度基本没有降低，阴性预测值、阳性预测值都有不同幅度的提升(见表3)。

2.4 D-二聚体、CA125和HE4单独与联合检测诊断卵巢癌的ROC曲线分析 以卵巢良性肿瘤组为参照绘制ROC曲线，并且计算AUC，D-二聚体、CA125、HE4 三者联合监测诊断早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)和卵巢癌(Ⅰ～Ⅳ期)时的AUC分别为0.913和0.959，均比各指标单独检测时明显提升，说明D-二聚体、CA125、HE4三项生物学指标在联合监测卵巢癌方面表现出优异的诊断价值(见图1、2及表4)。

表2 卵巢癌组不同临床分期血D-二聚体、CA125、HE4水平的比较[M(P25，P75)]

与Ⅰ期比较*P<0.05,**P<0.01；与Ⅱ期比较△P<0.05,△△P<0.01；与Ⅲ期比较#P<0.05,##P<0.01

表3 卵巢癌病人各指标单项及联合检测的结果(%)

表4 D-二聚体、CA125和HE4单独与联合检测诊断卵巢癌效能分析

分组AUCSEP95%CI早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ)(n=53) D-二聚体0.8640.039<0.010.788～0.941 CA1250.8240.055<0.010.717～0.931 HE40.8480.040<0.010.769～0.927 D-二聚体+CA125+HE40.9130.032<0.010.84～0.976卵巢癌(Ⅰ～Ⅳ期)(n=122) D-二聚体0.9290.21<0.010.888～0.970 CA1250.9290.23<0.010.884～0.974 HE40.9140.23<0.010.868～0.959 D-二聚体+CA125+HE40.9590.17<0.010.927～0.992

3 讨论

卵巢癌是产生于卵巢上皮细胞的恶性肿瘤，其致死率居妇女生殖系统恶性肿瘤首位，且发病率仍在逐渐递增。由于早期症状隐秘，多数卵巢癌病人获得临床症状就诊时已处于疾病中晚期，失去了最佳的治疗机会。因此，卵巢癌的出现严重威胁着女性的身心健康。据报道[2]，早期卵巢癌病人(Ⅰ期或Ⅱ期)5年生存率为80%～93%，而晚期病人(Ⅲ期或Ⅳ期)即使给予放化疗，其5年生存率仍然小于30%。因此，卵巢癌的早期诊断变得尤为重要。

CA125是最先被应用的卵巢相关肿瘤标志物。在卵巢癌的早期诊治、疗效追踪、预后判断等方面，CA125的价值已经得到了充分的认可。本研究显示，CA125单独用于卵巢癌的早期诊断时，敏感性较高，可达81.97%，与国内一些研究[3]报道结果相符。但CA125在妇科盆腔炎症、卵巢良性肿瘤、女性月经、妊娠等情况下，均有不同程度的升高，影响因素较多。因此，众多文献推荐CA125应结合其他指标，筛选卵巢恶性肿瘤。

HE4最初在男性附睾远端表皮细胞中发现，是一种较新的卵巢相关标志物。在正常人的卵巢组织中几乎不表达，而在卵巢癌病人中，HE4明显升高[4-5]，本研究结果与之一致。本研究显示，卵巢癌病人血HE4水平明显高于良性组和健康组(P<0.05～P<0.01)。然而，除卵巢癌外，乳腺、呼吸系统等上皮滤泡细胞中，HE4也发生免疫表达，且HE4数值的变化可能受多种因素如年龄、绝经、生活状态等的影响。因此，HE4的检测也有一定得局限性[6-7]。

D-二聚体是聚合纤维蛋白的分解产物，与凝血系统障碍性疾病密切相关，是反映机体纤溶活性异常的重要指标。在卵巢恶性肿瘤病人体内，由于癌组织和血管恶性增长，加重了血管内皮细胞的损伤，打乱了人体内促凝和纤溶两大系统的平衡，进而导致病人血D-二聚体水平升高[8]，且D-二聚体水平的高低，与肿瘤浸润程度息息相关[9]。本研究结果表明，卵巢癌者血D-二聚体水平显著高于良性组和健康组(P<0.01)，并随着卵巢癌恶性程度的增加而升高。

由于诊断卵巢癌的各检查指标均有不同程度的局限性，因此联合监测成为临床探究的热点。本研究结果表明，血D-二聚体、CA125和HE4三项指标单独检测时，敏感性分别为80.33%、81.97%、63.93%。而联合检测时，敏感性可达94.26%，显著高于单独检测。特异性方面，单独检测时，HE4最高。三者联合检测的特异性，与HE4单独检测时并无明显下降，而是明显高于CA125、D-二聚体的单独检测。阳性预测值，即某试验诊断的全部阳性例数中，真正有病者所占比例。阴性预测值体现了结果为阴性者中，真正没有患病的可能性。本研究结果显示，CA125、HE4和D-二聚体三者联合测定，阴阳性预测值均有不同幅度的提升，增加了卵巢癌诊断的正确性,本试验以卵巢良性肿瘤组为参照绘制ROC曲线，并计算AUC，D-二聚体、CA125和HE4单独检测早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)和卵巢癌(Ⅰ～Ⅳ期)时，AUC分别为：0.864、0.824、0.848及0.929、0.929、0.914，而三者联合检测ROC AUC显著升高，可达0.913和0.959，这说明联合检测在诊断卵巢癌时，效能增加，提高了卵巢癌的筛检率，降低了漏诊和误诊。同时，三项指标水平均随卵巢癌恶性程度的增加而升高，且与卵巢癌临床分期的严重程度呈正相关，联合检测不仅提高了卵巢恶性肿瘤的诊断效能，且为卵巢癌的分期提供了一定得参考价值，从而为临床医生选择合理化诊疗方案，提供了准确有效的证据。