血清甲状腺激素水平检测在肺癌诊断及淋巴结转移监测中的价值

钟斌 饶运帷 李林

1赣南医学院第一附属医院呼吸内科,赣州341000;2江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科,南昌330029

通信作者：李林,Email:wxy_sky@163.com

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率无论是在全球范围内还是在中国都位居恶性肿瘤首位[1-2]。肺癌的临床表现除肺部异变症状外,还常伴有异源激素分泌异常,如甲状腺激素水平异常[3]。多项研究表明,血清甲状腺激素水平的变化并不独见于甲状腺疾病,许多非甲状腺疾病患者(如肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺源性心脏病、心功能衰竭、冠脉综合征、肾脏疾病、手术患者等)甲状腺功能试验可能出现异常血清甲状腺激素水平,但无甲状腺疾病的临床表现[4-8]。在肺癌中,甲状腺激素对其肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成具有重要作用[9]。目前研究表明,血清甲状腺激素水平检测对肺癌病情观察、预后判断及疗效监测具有一定的临床意义[3,10-12]。但是,其在肺癌诊断及淋巴结转移监测中的价值尚不明确。因此,本研究通过检测健康对照人群及肺癌患者的血清甲状腺激素水平,旨在探讨血清甲状腺激素水平在肺癌诊断及淋巴结转移监测中的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年5月至2019年5月赣南医学院第一附属医院呼吸内科及江西省肿瘤医院胸部肿瘤内科收治的经病理组织学确诊的肺癌患者79例为肺癌组,男52例,女27例;年龄(56±10)岁,年龄范围为39～74岁;肺腺癌48例,肺鳞癌31例;未发生淋巴结转移患者44例,淋巴结转移患者35例。因其他非甲状腺疾病如其他恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺源性心脏病、心功能衰竭、冠脉综合征、肾脏疾病、手术患者等也可能出现异常血清甲状腺激素水平[4-8],为了排除其他非甲状腺疾病或手术对肺癌患者血清甲状腺激素水平的影响,本研究肺癌组纳入的所有患者均为初治患者,无合并其他类型恶性肿瘤;无合并其它肺部疾病或呼吸系统疾病;无合并严重的心功能不全、肝肾功能受损、造血系统疾病等;既往无甲状腺疾病史,临床无甲状腺功能异常表现;近1个月内未做过任何抗肿瘤治疗。另外选取同期接受健康体检的42名健康者作为健康对照组,男25名,女17名;年龄(53±12)岁,年龄范围为35～75岁。所有研究对象均未服用影响甲状腺功能的药物。2组研究对象在性别、年龄上差异无统计学意义(P 值均＞0.05),具有可比性。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的相关原则,所有研究对象均知情同意。

1.2 研究方法 抽取研究对象清晨空腹静脉血,离心后取血清,采用电化学发光法测定血清甲状腺激素水平,主要指标包括游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、 总 甲 状 腺 素(total thyroxine,TT4)以及促甲状腺素 (thyroid stimulating hormone,TSH)。所有指标均由同一组经验丰富的临床医学检验技师使用罗氏诊断产品(上海)有限公司试剂盒进行检测。所有试验步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。比较肺癌组与健康对照组的血清甲状腺激素水平以及无淋巴结转移肺癌患者与淋巴结转移肺癌患者的血清甲状腺激素水平。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。计量资料以x-±s 表示,两组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例数(百分比)表示,两组间比较采用χ2检验;应用Logistic回归逐步分析(选入标准：α入=0.05,剔除标准α出=0.10),筛选出有价值的血清甲状腺功能指标,并应用受试者工作特性曲线 (receiver operating characteristic curve,ROC)评价筛选出的血清甲状腺功能指标的鉴别诊断效能。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌组与健康对照组血清甲状腺激素水平比较 肺癌组血清FT3、FT4、TT3、TT4 水平显著低于健康对照组 (P 值均＜0.001)。肺癌组TSH 水平与健康对照组比较差异无统计学意义(t=1.928,P ＞0.05),见表1。

2.2 血清甲状腺激素水平对肺癌诊断的效能评价 肺癌患者和健康者血清FT3、FT4、TT3、TT4水平的Logistic回归分析结果见表2,血清FT3、FT4 水平与肺癌诊断相关 (P 值均＜0.001)。经Logistic回归分析 (表3)得出的血清FT3、FT4水平联合诊断肺癌的Logistic回归模型为：y1=1/ [1+EXP (17.254-1.737×FT3-0.760×FT4)],其中,EXP指以自然常数e为底的指数函数。通过Logistic回归模型y1拟合FT3、FT4联合诊断的ROC (图1),其评价指标见表4。血清FT3、FT4及两者联合诊断肺癌的曲线下面积 (area under curve,AUC)分别为0.911、0.887和0.945,差异均有统计学意义 (P ＜0.001)。其中,FT3、FT4 联合诊断的AUC 最大,鉴别诊断能力最强。当cut-off值取0.264时,FT3、FT4联合诊断鉴别健康者与肺癌的敏感度为84.8%,特异度为90.5%,准确度为86.8%。

图1 血清FT3、FT4及两者联合诊断肺癌的受试者工作特征曲线

表1 肺癌组与健康对照组血清甲状腺激素水平比较 (x-±s)

表2 肺癌患者与健康者血清甲状腺激素的Logistic回归分析结果

表3 肺癌患者与健康者血清FT3、FT4的Logistic回归分析结果

表4 血清FT3、FT4及两者联合诊断肺癌的评价指标

2.3 无淋巴结转移肺癌与淋巴结转移肺癌血清甲状腺激素水平比较 淋巴结转移肺癌患者血清FT3、TT3水平显著低于无淋巴结转移患者(P ＜0.001);但血清FT4、TT4、TSH 水平差异均无统计学意义 (P ＞0.05)。见表5。另外,肺腺癌患者FT3、FT4、TT3、TT4、TSH 水平与肺鳞癌患者比较差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)。

表5 无淋巴结转移肺癌与淋巴结转移肺癌血清甲状腺激素水平比较 (x-±s)

表6 淋巴结转移肺癌与无淋巴结转移肺癌血清FT3、TT3的Logistic回归分析结果

2.4 血清甲状腺激素水平监测淋巴结转移肺癌的ROC分析 淋巴结转移肺癌患者与无淋巴结转移肺癌患者血清FT3、TT3 水平的Logistic回归分析结果见表6,血清FT3、TT3水平与肺癌淋巴结转移相关 (P 值均＜0.05)。经Logistic回归分析得出的血清FT3、TT3联合检测肺癌淋巴结转移的Logistic回归模型为：y2=1/ [1+EXP (7.553-2.039×FT3-1.772×TT3)],其中,EXP 指以自然常数e为底的指数函数。通过Logistic回归模型y2 拟合FT3、TT3 联合监测淋巴结转移的ROC (图2),其评价指标见表7。FT3、TT3 及两者联合监测肺癌淋巴结转移的AUC 分别为0.796、0.733和0.855,差异均有统计学意义 (P值均＜0.001)。其中,FT3、TT3 联合检测的AUC最大,鉴别诊断效能最强。当y2 的cut-off值取0.449时,FT3、TT3联合监测肺癌淋巴结转移的敏感度为74.3%,特异度为86.4%,准确度为81.0%。

图2 血清FT3、TT3及两者联合监测肺癌淋巴结转移的受试者工作特征曲线

表7 血清FT3、TT3及两者联合监测肺癌淋巴结转移的评价指标

3 讨论

人体甲状腺主要分泌2 种激素：甲状腺素(thyroxine,T4) 和 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸(triiodothyronine,T3)。其中,T4是甲状腺的主要分泌产物,相对不活跃,其通过甲状腺素5'-脱碘酶转化为具有活性的T3,仅少数T3 是由甲状腺直接分泌而来。下丘脑-垂体-甲状腺轴决定甲状腺激素的产生[13]。下丘脑促甲状腺激素释放激素激活垂体合成和分泌TSH,进而作用于甲状腺,刺激甲状腺激素的合成和分泌。甲状腺激素不仅在调节正常生长、发育和代谢中起着重要作用,它们还刺激癌细胞增殖,在肿瘤发生、发展中起作用[14]。早在20世纪70 年代,人们发现一些肺癌患者出现甲状腺功能异常,最常见的异常是血清T3浓度低,这虽与甲状腺功能减退的其他临床或生化证据无关,但这些患者的短期预后比T3浓度正常的肺癌患者差。自此,肺癌血清甲状腺激素水平的改变备受关注。

近年来的研究表明,肺癌患者会伴有正常甲状腺功能病态综合征[3,10-12]。正常甲状腺功能病态综合征,即低T3综合征,其特征为血清FT3、TT3水平降低,T4水平正常或降低,TSH 水平正常,临床上无甲状腺功能减退表现[15-16]。肺癌患者出现低T3综合征的原因可能是甲状腺素5'-脱碘酶活性下降、血甲状腺素结合抑制物增多、甲状腺素合成分泌减少等[3,10-12]。本研究结果显示,与健康者相比,肺癌患者血清FT3、FT4、TT3、TT4 水平明显下降,TSH 水平无明显差异。这与低T3综合征的特征相符,说明低T3综合征可能与肺癌的发生有关,血清甲状腺激素水平检测可能对区分肺癌和健康者具有一定的指导意义。

为了确定血清甲状腺激素水平检测是否可用于肺癌诊断,本研究进一步通过Logistic回归分析,对血清FT3、FT4、TT3、TT4 进行筛选,剔除TT3 (P =0.500)、TT4 (P =0.215),最终确认FT3、FT4可作为肺癌诊断的有效指标,并进一步对其进行ROC 分析。本研究发现血清FT3、FT4及两者联合诊断肺癌的AUC 分别为0.911、0.887和0.945,差异均有统计学意义 (P 值均＜0.001)。一般认为,AUC 越大,诊断价值越大。AUC为≤0.5时,表示无诊断意义;AUC在0.5～0.7时,表示诊断价值较低;AUC 在0.7～0.9时,表示诊断价值中等;AUC＞0.9时,表示诊断价值较高[17]。由此可见,在本研究中,血清FT4在肺癌诊断中诊断价值中等;血清FT3及其与FT4联合检测在肺癌诊断中诊断价值较高,且FT3与FT4联合检测的应用价值高于FT3单项检测。

以往研究表明,血清甲状腺激素水平与肺癌严重程度相关[3,10-12]。本研究比较了无淋巴结转移肺癌患者与淋巴结转移肺癌患者的血清甲状腺激素水平,结果发现,与无淋巴结转移肺癌患者相比,淋巴结转移肺癌患者血清FT3、TT3水平明显降低,血清FT4、TT4、TSH 水平差异均无统计学意义,这与以往研究结果相似[3,10-12],提示血清FT3、TT3水平可能随着肺癌淋巴结转移的发生而进一步降低,血清FT3、TT3 检测可能对监测淋巴结转移具有一定的临床意义。进一步的Logistic回归分析结果也显示,血清FT3、TT3 水平可作为肺癌淋巴结转移的有效指标。ROC 分析结果显示,血清FT3、TT3及两者联合监测肺癌淋巴结转移的AUC分别为0.796、0.733和0.855,均在0.7～0.9,提示血清FT3、TT3及两者联合检测在监测肺癌淋巴结转移方面均具有中等的临床价值,但FT3与TT3联合检测的应用价值高于FT3、TT3单项检测。

另外,本研究中肺癌血清甲状腺激素水平发生改变可能与以下机制有关[3,10-12]：(1)肺癌患者因食欲减退、碳水化合物摄入不足及利用降低,导致介导T4向T3转化的5'-脱碘酶的活性因辅助因子谷胱甘肽生成的减少而下降,进而导致T4在外周组织中脱碘减少,TT3生成减少; (2)肺癌患者因组织完整性受到破坏,导致渗入血液循环的甲状腺素结合抑制物大量增加,进而抑制T3、T4和甲状腺结合球蛋白,导致低T3或低T4血症或者两者并发;(3)癌症患者体内某些细胞因子如肿瘤坏死因子增多,可能影响甲状腺激素与结合蛋白的结合,也可能影响肝脏内总T4的转运及外周组织中总T4向总T3转化;(4)癌症患者体内大量分泌糖皮质、儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素样物质等,影响着T4转化过程,并促进体内T3清除; (5)肺癌患者消耗了过多的甲状腺内TSH 作用所必需的葡萄糖,造成甲状腺内的TSH 受体减少,进而导致甲状腺激素代谢异常,甲状腺素合成分泌减少。

综上所述,肺癌患者的血清甲状腺激素水平较健康者明显降低,且随着淋巴结转移的发生进一步降低。血清甲状腺激素水平检测对肺癌诊断及淋巴结转移监测有一定的临床价值,可作为肺癌诊断及淋巴结转移监测的辅助检测方法。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突