小儿厌食症临床试验设计与评价技术要点的文献研究*

仇雅朋，李晓璇，蔡秋晗，胡思源

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.天津市滨海新区妇女儿童保健和计划生育服务中心，天津 300459）

厌食症是国内中、西医儿科共用的病名。《诸福棠实用儿科学》认为，本病首先是一种摄食行为异常的表现，临床可伴或不伴胃肠道功能的异常[1]。近年来，国外对于本病的分类诊断认识逐步深化，如Chatoor的“婴儿和儿童早期喂养障碍”中[2]的“婴幼儿厌食症”，《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）[3]的“回避性/限制性摄食障碍”，《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订本》（ICD-10）[4]的“婴儿和儿童期喂养障碍”，以及以色列Edith Wolfson医疗中心的“婴幼儿喂养障碍”[5]等，均以缺乏进食兴趣/甚至拒食、食物摄入不足为主要临床特征，近似或涵盖本病。

近年来，有关小儿厌食症及其相关疾病的临床研究文献虽逐渐增多，但试验设计差异较大，文献质量大多不高，影响了试验结果评估及二次文献研究。文章通过文献检索，选择2000—2019年国内外、中英文的高质量随机对照临床试验（RCT）文献，分析、归纳、提炼小儿厌食症临床试验设计与评价的技术要点，期望能为本病的临床试验设计提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 1）2000—2019年的中、英文文献。2）研究类型为临床RCT。3）具有/符合小儿厌食症及其相关疾病（喂养障碍、回避性/限制性摄食障碍）的诊断标准。4）干预措施为中医药、化学药或行为治疗。5）改良Jadad量表评分≥4分。

1.1.2 排除标准 1）半随机对照试验。2）会议文献、综述、文摘及无法获取全文信息的文献。3）神经性厌食。4）重复发表的文献。5）内容有明显错误的文献。

1.2 文献的检索方法及策略 检索的数据库，包括中国知网数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）及万方数据库（WF）、中国临床试验注册中心、Pubmed、Embase、CochraneLibrary及Clinicaltrials。检索年限为2000—2019年。中文检索词包括小儿、儿童、幼儿、学龄前；厌食、厌食症；喂养障碍；摄食障碍；临床试验、临床疗效、随机。英文检索词包括infantile、chlid*、teen*、pedia*；Anorexia；feeding disorders；avoidant/restrictive food intake disorder；intake disorder；RCT、random。根据每个数据库的具体情况选择主题词、关键词、摘要、全文等多种检索方式以保证检索的系统性。

1.3 文献筛选及资料提取

1.3.1 文献筛选 参考Cochrane协作网系统评价员手册制定研究入选方法：1）将不同数据库的检索结果分别导入文献管理软件NoteExpress中。2）对文献进行查重。3）对查重后的文献逐篇阅读题目与摘要，剔除明显不相关的文献。4）获取相关文献的全文。5）逐篇阅读全文剔除不符合纳入标准的文献。6）对阅读全文剩余的文献运用改良Jadad量表评分，剔除评分≤3分的文献。

1.3.2 资料提取 应用Excel制作信息提取表，由两位研究者独立提取纳入文献的主要信息。对于存在分歧的资料，两名研究者可讨论协商解决，或咨询第三方评价者帮助解决。主要提取内容包括：题目、作者、试验设计（随机、对照、盲法、样本量估算、检验类型、多中心等）、诊断标准、纳入标准、排除标准、干预措施、合并治疗与用药、疗程、有效性指标及评价方法、安全性指标及评价方法、导入期及随访等。

1.3.3 文献质量评价 参考Cochrane协作网系统评价员手册RCT的偏倚风险评估工具，对纳入研究的文献进行严格的偏倚风险评估。评价偏倚风险的具体内容包括6个方面7个条目：1）选择性偏倚（随机序列的生成、分配方法隐匿）。2）对受试者和研究人员实施盲法（实施偏倚）。3）结局评价者盲法（测量性偏倚）。4）结果数据不完整（随访偏倚）。5）选择性报告（报告偏倚）。6）其他潜在来源的偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 共检索文献1 321篇，排除重复或重复发表的文献458篇，阅读题目、摘要排除文献203篇，阅读全文排除文献174篇，以改良Jadad量表评分＜4分排除文献465篇，最终共纳入14篇中文文献和7篇英文文献[6-26]。文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

21项研究中，共纳入2 708例受试者，试验组1 356例，对照组1 132例，样本量最大451例，最小16例（其中3项研究未明确试验组与对照组例数[21，25-26]）。

2.2 纳入研究的质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具，对纳入研究的21篇文献进行偏倚风险分析，其总体偏倚风险较低，纳入文献质量较高。见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险总结Fig.2 Summary of bias risk of included studies

3 结果分析

3.1 临床定位 纳入的全部21项研究中，国内研究 14项（66.67%），国外研究7项（33.33%）。14项国内研究中，均以改善食欲不振症状或和增加食量为主要目的，同时探讨改善生长和营养状况3项（21.43%）；7项国外研究中，以改善摄食行为、食欲不振症状、摄食量、小儿生长和营养状况为主要目的，分别为 4项（57.14%）、1项（14.29%）、1项（14.29%）、1项（14.29%）。

3.2 研究总体设计 主要包括随机、对照、盲法、样本量估算、检验类型等内容。21项研究中，选择阳性药、安慰剂、行为治疗和空白对照，分别为14项（66.67%）、4项（19.05%）、1项（4.76%）、2项（9.52%）；采用双盲法设计10项（47.62%），未设计盲法11项（52.38%）；多中心研究9项（42.86%），单中心研究12项（57.14%）；有样本量进行估算研究1项（4.76%）；选择差异性检验设计19项（90.48%），非劣效检验、优效性检验设计各1项（4.76%）。

3.3 诊断标准及辨证标准 21项研究的西医诊断标准中，具有明确来源者16项（76.19%），符合者5项（23.81%）。有明确来源的16项研究，包括各版《诸福棠实用儿科学》[1，27-28]“厌食症”9项（56.25%），DSM-5[3]“回避性/限制性摄食障碍”3项（18.75%），《中药新药临床研究指导原则（试行）》[29]2项（12.5%），以色列Edith Wolfson医疗中心“婴幼儿喂养障碍”[5]、Chatoor“婴幼儿厌食症”各1项（6.25%）[2]。

14项国内中医药研究中，有明确的中医诊断标准5项（35.71%），其中，《中医病证诊断疗效标准》[30]4项（80%），参考《中药新药临床研究指导原则》[29]1项（20%）。有明确的中医辨证标准的研究11项（78.57%），其中，各版《中医儿科学》[31-32]7项（63.64%），《中医儿科常见病诊疗指南》[33]《中药新药临床研究指导原则（试行）》[29]各 2项（18.18%），《中医病证诊断疗效标准》[30]1项（9.09%）。

3.4 受试者的选择与退出

3.4.1 纳入标准 21项研究均设计了纳入标准。1）全部研究均符合厌食症及其相关疾病（喂养障碍、回避性/限制性摄食障碍）诊断标准。2）限定年龄范围19项（90.48%），下限为9个月～5岁，上限为5.5～14岁。3）进一步限定病程 10项（47.62%），其中，≥1个月和≥2个月各4项（40%），≥3个月2项（20%）。4）有诊前治疗规定 7项（33.33%），其中，近期未服用药物或未接受其他治疗者6项，近期未使用任何补充剂1项（14.29%）。5）明确规定签署知情同意书者9项（42.86%）。

3.4.2 排除标准 21项研究中，设计了排除标准18项（85.71%）。1）与病种有关的排除标准12项（57.14%），包括消化系统疾病（如急慢性胃肠炎、消化性溃疡、肝炎）、精神性疾病（如神经性厌食）、呼吸道感染、肿瘤等。2）与干预措施相关排除标准8项（38.1%），包括过敏体质患儿及对试验用药或其成分过敏者。3）设计了通用排除标准14项（66.66%），包括合并其他系统严重疾病（如心肌炎、肾病综合征、胆囊炎），中、重度营养不良，近期服用过药物或接受过其他治疗，以及实验室指标异常者。

3.4.3 退出（脱落）标准 21项研究中，其中设计退出（脱落）标准7项（33.33%），但15项（71.43%）有退出/脱落病例的表达。1）研究者决定退出7项（100%），包括失访或者资料不全，对试验药物过敏或出现不良事件，试验过程中罹患其他疾病，依从性差，各种原因的中途破盲病例，病例入选后违反纳排标准等。2）受试儿童自行退出7项（100%），包括不再接受用药及检测而失访者，不愿意或不可能继续进行临床试验者。

3.5 干预措施 纳入的21项研究中，干预措施为中医药者11项（52.38%）、化学药4项（19.05%）、行为治疗3项（14.28%）、中药化药联合应用2项（9.52%）、行为治疗联合化药1项（4.76%）。中医药干预的11项中，中成药8项（72.73%），推拿、针灸、中药敷贴各1项（9.09%）。疗程4周8项（38.10%），2周 6项（28.57%），1周、8周各 2项（9.52%），10 d、3周、6个月各1项（4.76%）。有基础治疗设计3项（14.29%），均要求改变不良饮食习惯及制定合理的喂养计划；有合并用药设计1项（4.76%）。

3.6 导入期与随访 21项研究中，均未设计导入期；有随访设计了1项（4.6%），随访时间为6个月，目的为观察小儿厌食的复发情况。

3.7 有效性评价

3.7.1 有效性指标 纳入的21项研究均设计了2～4项有效性指标。14项国内研究中，以食欲食量改善综合评价（以厌食疾病疗效为主要指标）为主8项（57.14%）；以中医症状整体评价（以中医症状/证候疗效为主要指标）为主6项（42.86%）；其中含有体质量、身高指标评价3项（21.43%）。7项国外研究中，以喂养/摄食行为评价（以量表评分为主要指标）为主要指标4项（57.14%）；以食欲不振改善、管饲喂养与口服卡路里的比例、体质量为主要指标各1项（14.29%），其中以营养状况改善为次要指标2项（28.57%），如身高、体质量及其Z评分，以及体重指数（BMI）、皮肤皱褶厚度等。

3.7.2 评价标准 1）食欲食量改善综合评价标准，主要参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[29]制定。采用尼莫地平法，将疗效分为痊愈、显效、有效、无效4级。2）中医症状/证候整体改善评价标准，主要参考《中药新药临床研究指导原则》及《中医病证诊断疗效标准》[29-30]制定。在中医症状体征积分分级量化的基础上，采用尼莫地平法，按中医症状/证候积分减少≥95%、70%～95%、30%～70%、＜30%，将疗效分为痊愈、显效、有效、无效4级。3）喂养/摄食行为改善情况评价标准，主要通过Likert量表评分对进餐时间、症状严重程度进行评价。主要量表包括进餐时间行为问卷（MBQ）、儿童饮食行为量表（CEBQ）及儿童饮食态度测验量表（ChEAT）[24-25，34]等。4）小儿生长和营养状况评价，参照美国疾病控制中心（Center for Disease Control metrics）绘制的增长图表标准[35]。

3.8 安全性评价 主要包括选择不良事件/不良反应、实验室检查等。21项研究中，有不良事件/不良反应观察设计12项（57.14%），实验室安全性指标检查设计7项（33.33%）。

3.9 伦理学要求 纳入的21项研究中，有伦理批件号说明者仅1项（4.76%）。

4 讨论

本研究系统收集了近20年来中、西医治疗小儿厌食症临床随机对照试验的中、英文文献，所纳入的21篇文献，质量较好。通过归纳和提炼，分析出临床试验设计与评价相关的技术要点，主要包括：1）临床定位，应以改善食欲症状或和增加进食量为主要目的，而最终目标应是改善患儿生长和营养状况，保证小儿正常的生长发育。2）试验总体设计，应采用随机、对照、盲法、多中心的方法，推荐采用安慰剂对照，但也可选择阳性药对照。3）西医诊断标准，建议采用Chatoor《婴儿及年幼儿童喂养障碍的诊断与治疗》中的“婴幼儿厌食症”[2]、DSM-5“回避性/限制性摄食障碍”等诊断标准[3]；中医诊断和辨证标准，可参考《中医儿科常见病诊疗指南》、各版《中医儿科学》教材[31-33]。4）受试者的选择，建议在纳入标准中对病程进行限定，至少1个月；在排除标准中将神经性厌食，中、重度营养不良患儿予以排除。5）试验流程，疗程一般应设为4～8周，以体质量为重要有效性指标者，应考虑设计更长的疗程；可不设导入期，但根据研究目的，可设计4周或更长时间的随访。6）有效性评价，应建立针对试验目标的指标体系，可以选择食欲症状或和摄入量、喂养/摄食行为量表评分、体质量等儿童生长发育指标中的1～2个，作为主要评价指标；对于中药，可以增加中医症状/证候类指标。7）安全性评价，主要选择临床不良事件/不良反应、实验室检查等常规指标，重点观察试验用药相关的不良反应。8）伦理学要求，任何试验启动前，均应获得伦理委员会的批准。这些技术要点，基本包括了小儿厌食症RCT设计的核心内容，具有较高的借鉴价值。

研究纳入的21篇文献，时间跨度长达20年，没能全部涵盖儿童临床试验的新要求，小儿厌食症及其相关疾病的最新研究进展也不突出。因此，在未来小儿厌食症临床RCT设计中，临床诊断应参照疾病的新分类和新标准；重要评价量表，试验前应进行研究者判断的一致性培训；测量体质量，也要制定标准操作规程等。此外，还应充分重视儿童临床试验的伦理学新要求，年满8岁儿童应同时签署知情同意书，发表论文应突出表达伦理审批的过程和结果。