高脂血症性重症急性胰腺炎患者血脂水平对血浆置换反应性因素及预后分析

郭晓芳，尤 勇，朱章华

0 引 言

重症急性胰腺炎是临床常见的急危重症，常引起多器官功能障碍，具有较高病死率[1]。随着饮食结构改变，高脂血症已成为重症急性胰腺炎的主要病因之一，发病率逐年上升；且高脂血症性重症急性胰腺炎(hyperlipidemic severe acute pancreatitis，HL-SAP)具有较高的多器官功能不全发生率及不良预后[2]。2014年《中国急性胰腺炎指南》推荐，HL-SAP患者需短时间内降低三酰甘油(TG)水平至5.65 mmol/L以下，必要时可采用血浆置换迅速降脂[3]。血浆置换是一种迅速有效控制重点高脂血症的治疗方法，有助于阻断炎性介质释放，改善预后[4-6]。本研究旨在探讨HL-SAP患者血脂水平对血浆置换反应性因素及预后分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2010年1月1日-2018年5月31日入住我院重症医学科HL-SAP患者70例，其中男26例、女44例，年龄21～78岁，平均(37.71±11.32)岁。HL-SAP诊断标准：①符合重症急性胰腺炎诊断标准[3]；②血清TG>11.3 mmol/L或TG介于5.65～11.30 mmol/L血清呈乳糜状，且排除其他致高脂血症的继发因素[4]。排除标准：①治疗前2周内服用降脂药物；②合并其他因素所致重症急性胰腺炎。

1.2 研究方法

1.2.1 常规治疗70例患者均予以禁食、胃肠减压、抑制胰液分泌、抗感染等治疗，均未应用降脂药物。

1.2.2 血浆置换治疗70例患者入院后均行血浆置换治疗。经股静脉置管建立血液通路，仪器采用德国GAMBRO公司生产Fiber plasmafilter型床旁血滤系统、PF2000N型血浆分离器。1 L生理等渗盐水+6250 U肝素预充管路，肝素抗凝，预设血浆置换量计算公式：血浆置换量=[1-(Hct/100)]×体重×0.07[7]。血浆置换治疗前、治疗过程中及治疗结束时均静脉注射1 g葡萄糖酸钙。

1.3 分组与观察指标根据患者血浆置换前后血清TG下降幅度是否>60%分为高反应组和低反应组。记录两组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、Ranson评分、临床急性生理学及慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)、发病至血浆置换开始时间、置换血浆量、血流速度、 血清淀粉酶、清蛋白、血红细胞压积(Hematocrit，Hct)、血浆置换前血TG、 总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、有无腹腔间隔室综合征、腹腔感染、腹腔出血、急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、菌血症等全身并发症，同时观察患者病死率。

1.4 统计学分析应用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料采用M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析P<0.05的变量引入多因Logistic回归分析模型，采用向前逐步法。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 TG对血浆置换治疗反应性70例患者术前TG水平为10.10～53.60 mmol/L，平均(21.45±13.56)mmol/L；术后TG水平为1.97～20.00 mmol/L，平均(6.10±3.58)mmol/L。TG下降幅度为12.75%～89.43%。入组的研究对象最终纳入高反应组46例，低反应组24例。

2.2 TG对血浆置换反应性的单因素分析2组年龄、BMI、APACHEⅡ评分、Ranson评分、SOFA评分、血流速度、清蛋白、血浆置换前血LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；高反应组性别、发病至血浆置换开始时间、置换血浆量、血清淀粉酶水平、置换前TG、TC、HDL-C及Hct水平与低反应组相比有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 入组高脂血症性重症急性胰腺炎患者一般资料比较

Table 1 General date of patients in the two groups

变量高反应组(n=46)低反应组(n=24) χ2/t/z值P值性别(男/女,n)24/222/2211.1700.001年龄(岁)34(29～45)32(29～44)0.8200.412BMI(kg/m2)24.3(23～26)22.5(23.25～27.13)0.9460.344APACHEⅡ评分12(11～20)15.5(8.5～17)0.1000.921Ranson评分4(4～5)4(3.25～5.75)0.2310.817SOFA评分9(7～10)9(7.75～10)0.3520.725发病至血浆置换开始时间(h)26(14.5～30)33(29～39)3.5950.000置换血浆量(L)3(3～3)2.98(2.16～3)3.0080.003血流速度(L/min)0.18(0.18～0.18)0.18(0.18～0.18)0.4070.684TG(mmol/L)24.31(16.43～33.49)8.25(6.88～14)4.5640.000TC(mmol/L)10.86(5.98～13.63)5.35(4.42～8.74)3.2680.001淀粉酶(mg/L)368(178～1004)270(98.75～761.75)1.3860.166清蛋白(g/L)29(26.9～31)30(24.85～33.4)0.0740.941LDL-C(mmol/L)0.3(0.08～0.92)0.93(0.35～1.40)1.9820.048HDL-C(mmol/L)1.03(0.54～1.45)0.51(0.3～0.69)2.8970.004Hct(%)38(35～42.9)29.6(27.25～34.75)4.3630.000

2.3 TG对血浆置换反应性的多因素分析多因素Logistic回归分析结果显示，性别、发病至血浆置换开始时间、TG、Hct是HL-SAP经血浆置换后血脂水平变化的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 高脂血症性重症急性胰腺炎患者血脂水平变化的多因素分析

Table 2 Multivariate analysis of changes in blood lipid levels in patients with HL-SAP

因素回归系数标准误Wald值P值OR值95%CI性别2.1590.8706.1610.0138.6651.575～47.673发病至血浆置换开始时间-0.0970.0386.5070.0110.9080.843～0.978TG0.0900.0414.7730.0291.0941.009～1.186Hct0.1470.0724.1630.0411.1591.006～1.335

2.4 并发症发生率及病死率的比较2组患者并发症腹腔间隔室综合征、腹腔感染、腹腔出血、急性呼吸窘迫综合征、菌血症发生率差异无统计学意义(P>0.05)；与低反应组相比，高反应组患者急性肾损伤及病死率显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表 3 入组高脂血症性重症急性胰腺炎患者并发症及病死率比较

Table 3 Complications and mortality of patients in the two groups

因素高反应组(n=46)低反应组(n=24) χ2值P值腹腔间隔室综合征[n(%)]10(21.74)9(37.50)1.9810.159急性肾损伤[n(%)]25(54.35)19(79.17)4.1610.041腹腔感染[n(%)]24(52.18)18(75.00)3.4240.064腹腔出血[n(%)]2(4.35)1(4.17)1.0000.731急性呼吸窘迫综合征[n(%)]26(56.52)13(54.17)1.1210.728菌血症[n(%)]3(6.52)4(16.67)0.2210.177病死率(%)13.0441.677.3280.007

3 讨 论

HL-SAP是一种病死率高、并发症多的急腹症，且易反复发作，近年来发病率逐年上升。目前认为发病机制涉及以下方面：血TG升高时，血液黏滞度升高，瘀滞于胰腺毛细导管，加重胰腺局部微循环障碍；胰腺及胰周高浓度TG被水解后产生大量脂肪酸促进胰酶活化，并对胰腺细胞直接损伤，加重了高脂血症[8-9]。两者互为因果，病情进展，故多器官功能不全发生率高于其他原因导致的胰腺炎[10]。因此，规范治疗重症急性胰腺炎基础上，迅速降低血清TG水平，早期阻断炎症级联反应至关重要。

快速降低血TG水平的方法首选血浆置换。血浆置换可快速清除血TG、乳糜颗粒，减轻胰周游离脂肪酸对胰腺损伤，减少阻断炎症反应加重[11-12]。血浆置换将血液经膜过滤器分离，去除含高浓度血脂的血浆，补充新鲜病毒血浆或病毒灭活血浆，并将红细胞等有形成分回输体内[13]。Stefanutti等[14]提出血浆置换治疗高脂血症急性胰腺炎机制，包括清除乳糜粒脂蛋白、蛋白酶及促进炎症反应的细胞因子，并减轻高敏反应。与传统的常规治疗相比，血浆置换可早期快速降低血清TG水平，有效率可达54.4%～63%[15-17]。因此，基于既往研究血浆置换降低血脂疗效，本研究以血浆置换前后血清TG下降幅度是否>60%分为高反应组和低反应组，探讨HL-SAP患者血脂水平对血浆置换反应性相关及预后分析。本研究结果显示，70例患者经单次血浆置换后TG降幅为12.75%～89.43%，且LDL-C、TC、HDL-C等指标均明显降低。患者均未发生出血、休克等严重并发症，这一结果与既往研究一致[17]。因此，血浆置换具有较高安全性，考虑与人工滤过膜生物相容性改善、血液制品安全性提高有关。

HL-SAP治疗的关键在于迅速降低血TG水平，发病后启动血浆置换时机与患者预后明显相关[7]。本研究结果显示，高反应组发病至血浆置换开始时间明显少于低反应组，且病死率低于低反应组。推测原因在于随着HL-SAP病程进展，血清游离脂质颗粒聚集栓塞血管，与炎性介质及局部血管反应导致微循环障碍，血液净化治疗难以清除；另一方面胰腺炎早期炎性介质过度释放，促抗炎因子失衡，进而导致多器官功能衰竭，早期血浆置换有助于清除部分炎性介质，减缓HL-SAP病程进展，阻断脏器功能进一步恶化[18]。因此对于HL-SAP患者，建议发病48h内即行血浆置换治疗，联合器官功能支持治疗，可以降低HL-SAP病死率[19]。

Nakajima等[20]研究显示，青壮年女性是急性胰腺炎高发人群，且较男性发生风险增加1.3倍。与本研究结果类似，与高反应组相比，低反应组女性居多，究其原因一方面可能为与女性雌激素水平相关。美国的一项研究表明，绝经女性服用雌激素患急性胰腺炎风险增加1.1倍，联合使用雌激素及孕激素风险增加1.6倍[21]。另一方面，本研究中低反应组纳入女性患者约36.36%处于妊娠期，明显高于高反应组妊娠期患者占比(13.64%)。妊娠期大量分泌的雌激素、孕激素促使胆汁及胆固醇分泌增多[22]；且胰岛素抵抗降低脂蛋白活性。另外孕期进食大量的高蛋白、高热量食物刺激胰腺大量分泌，加之肠道吸收脂肪能力增加，引起高脂血症。因此对于妊娠高脂血症性重症急性胰腺炎患者，由于孕期孕妇雌激素、催乳素等内分泌激素影响及孕期生理特点，血浆置换清除血TG效率下降，因此需严密监测血清TG水平。

血浆置换清除TG效率是多因素作用的结果，不仅涉及到发病至血浆置换开始时间，同时也与Hct、置换前TG等基础状态相关[23]。作为反映血液浓缩、全血黏度变化的重要指标，Hct水平越高，提示血液黏稠度越高，有效循环血浆量越少，血浆置换效率越高；同理，低反应组与高反应组比较，基础状态TG水平差异有统计学意义。

早期评估HL-SAP病情程度有助于临床监测，减少并发症发生，改善预后。传统用于评估HL-SAP的严重程度及预后的APACHE Ⅱ评分及Ranson评分已得到临床认可。本研究中两组患者APACHE Ⅱ及Ranson评分差异无统计学意义； 对于病死率的研究，高反应组低于低反应组，差异具有统计学意义，提示与APACHE Ⅱ及Ranson评分相比，血TG下降幅度更为敏感评估及改善预后。本研究发现，血高反应组急性肾损伤发生率及病死率低于低反应组，且有统计学意义，说明对于高脂血症性重症急性胰腺炎患者，早期监测血脂及采用血浆置换尽早干预治疗有助于降低远期急性肾损伤发生率及预后。局部及全身并发症腹腔间隔室综合征、急性呼吸窘迫综合征、菌血症发生率虽低于低反应组，但差异无统计学意义可能与本研究中心关于HL-SAP病例较少，样本有限有关，尚待多中心大样本研究。

另外，本研究同样存在一定局限性。首先，由于血浆资源紧张，部分纳入研究患者实际血浆置换量未满足预设方案，治疗量不足可能导致疗效下降。本研究低反应组满足预设方案比例为78.26%，低于高反映组83.33%，虽比例差异无统计学意义，然而本研究对于患者预设血浆置换量与实际血浆置换量的差值未做进一步统计与分析；其次，一般认为，妊娠期女性雌激素分泌增加刺激肠道对脂类吸收率增加，且脂肪分解增加，这一生理特点可能影响血浆置换降低血脂的疗效。本研究中血浆置换低反应组约有36%患者为妊娠期女性，远高于高反应组，可能影响血浆置换的治疗效果。再次，本研究样本量较少，且为单中心研究，尚需多中心大样本进一步研究。

HL-SAP发病率逐年上升，病死率高，尽早迅速降低血TG水平是治疗关键。血浆置换操作方便、疗效明显，可明显改善预后，是一种有效治疗HL-SAP的血液净化方式。