前列地尔联合非诺贝特对糖尿病肾病患者尿足细胞相关蛋白和肾功能保护的影响

孙 枫, 张 蕊, 赵郁松

(扬州大学附属医院内分泌科，江苏 扬州 225000)

糖尿病肾病为糖尿病患者最严重的合并症之一，其早期症状不明显，以微量蛋白尿为主要表现，随着疾病的不断进展，可引起肾脏的器质性病变，导致肾功能异常，是糖尿病患者死亡的主要危险因素[1]。糖尿病肾病的治疗难度较大，药物是其主要治疗手段，非诺贝特为贝特类的代表药物之一，其调脂作用已达到共识，近年来研究发现[2]，其可用于糖尿病肾病的治疗，但就目前状况而言，单一用药难以达到良好疗效，且疗程相对较长。前列地尔为血管活性药物，扩血管作用较强，能够抑制血小板聚集，改善微循环，其在糖尿病肾病中的治疗效果已得到临床研究证实[3]。但临床缺乏二者联合作用的报道，相关作用机理也有待探讨。目前研究表明[4]，足细胞作为一种高度终末分化细胞，是导致肾小球滤过屏障通透性变化及蛋白尿发生的主要细胞，可参与糖尿病肾病的发生发展。因此观察治疗前后相关指标的变化在药物疗效评价中有重要价值。本研究主要分析前列地尔联合非诺贝特对糖尿病肾病患者尿足细胞相关蛋白和肾功能保护的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2018年1月至2018年12月在我院接受治疗的112例糖尿病肾病患者，依据简单随机法简单随机数字表法分为对照组(n=54)和观察组(n=58)，对照组男30例，女24例；年龄41～73岁，平均(58.15±6.92)岁；糖尿病病程6～22年，平均(11.20±1.95)年；糖尿病肾病病程6个月至3年，平均(1.87±0.18)年；平均动脉压(82.46±6.83)mmHg；平均总胆固醇(5.91±0.68)mmoL/L；平均甘油三酯(1.87±0.24)mmoL/L；平均低密度脂蛋白-C(LDL-C)(3.06±0.33)mmoL/L；平均高密度脂蛋白-C(HDL-C)(1.24±0.13)mmoL/L；合并症：高血脂16例，高血压32例。观察组男26例，女32例；年龄43～75岁，平均(60.03±6.14)岁；糖尿病病程6～20年，平均(11.58±1.24)年；糖尿病肾病病程6个月至3年，平均(1.93±0.15)年；平均动脉压(83.01±5.59)mmHg；平均总胆固醇(6.11±0.64)mmoL/L；平均甘油三酯(1.82±0.27)mmoL/L；平均LDL-C(2.98±0.37)mmoL/L；平均HDL-C(1.21±0.16)mmoL/L；合并症：高血脂13例，高血压29例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究均得到家属及患者知情同意，且通过医院伦理委员会批准。

1.2 入选与排除标准:纳入标准：符合糖尿病肾病诊断标准[5]：2型糖尿病病史明确，且病程多在6年以上，近6个月内尿白蛋白排出率持续2次超过30mg/24h或20μg/min，或伴肾病综合征的临床特点，常伴眼底微血管瘤、高血压等表现，并经肾组织活检提示弥漫性肾小球硬化及肾小球结节性硬化；心、脑、肺等重要脏器无明显病变；血糖、血压控制良好；无本研究药物使用禁忌症。排除标准：糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；多囊肾、狼疮肾、痛风肾及慢性肾炎等所致急慢性肾功能病变；肾功能衰竭；恶性肿瘤；近期接受RAS系统阻断药；哺乳或者妊娠阶段。

1.3 方法:两组患者均常规口服降糖药，合理控制血糖，期间均配合健康教育、糖尿病饮食、合理运动、控制血压等治疗。对照组在常规治疗基础上采用非诺贝特治疗，口服0.2g非诺贝特，每天1次，持续治疗3个月。研究组在对照组基础上联合前列地尔治疗，静脉滴注10μg前列地尔，每天1次，持续治疗1个月。于治疗3个月时评估药物疗效，并记录不良反应发生情况。

1.4 观察指标:临床疗效参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[5]进行，症状和体征消失，血糖和HbA1c正常，尿白蛋白排泄率下降超过50%或恢复正常，24h尿蛋白定量降低超过50%，肾功能指标恢复正常为治愈；症状、体征改善或者减轻，血糖及尿白蛋白排泄率有所降低，但未达到治愈标准，24h尿蛋白定量较治疗前下降低于50%，肾功能指标恢复正常为好转；无效：未达到上述标准。治愈率及好转率为总有效率。治疗前及治疗3个月时收集患者晨期尿液6mL，常规处理后，采用酶联免疫双抗体夹心法测定尿足细胞标志蛋白(PCX)水平，用免疫比浊法测定nephrin(排除尿量对此结果的影响，以尿Cr表示尿nephrin值)，用放射免疫法测定尿白蛋白排泄率(UAER)。治疗前及治疗结束时收集患者空腹外周静脉血4mL，采用放射免疫分析法测定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)浓度，用葡萄糖氧化酶法测定FPG及2 hPG，用高压液相色谱法测定HbA1c。采用XC7-TCD型超声诊断仪测定患者治疗前及治疗3个月时肾血流参数，主要包含肾内段动脉舒张期末血流速度(EDV)、收缩期峰值血流速度(PSV)。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较:观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较n(%)

注：#为连续矫正

2.2 两组治疗前后尿足细胞相关蛋白比较:治疗前，两组PCX、Cr比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PCX及Cr均下降，观察组PCX、Cr治疗前后差值大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组治疗前后肾功能比较:治疗前，两组肾功能比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肾功能指标均下降，观察组肾功能指标治疗前后差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组治疗前后肾血流参数比较:治疗前，两组肾血流参数比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组EDV、PSV均上升，观察组EDV、PSV治疗前后差值大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组治疗前后血糖指标比较:治疗前，两组血糖指标比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血糖指标均无明显改变(P>0.05)，见表5。

2.6 两组不良反应发生情况比较:两组均有食欲下降、乏力、口干及大便次数增加发生，两组不良反应合计率比较无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表2 两组治疗前后尿足细胞相关蛋白比较

表3 两组治疗前后肾功能比较

表4 两组治疗前后肾血流参数比较

表5 两组治疗前后血糖指标比较

表6 两组不良反应发生情况比较n(%)

注：#为连续矫正

3 讨 论

糖尿病肾病为临床常见的微血管并发症之一，为终末期肾脏病变的主要诱因，疾病后期容易并发高血压、充血性心力衰竭等疾病，明显危及患者生命安全[6]。药物是目前治疗糖尿病肾病的主要手段之一，非诺贝特口服后吸收快速，长期应用的毒性小，无蓄积作用，其降脂效果肯定，能够抑制动脉粥样硬化病变的发生及进展，还可作用于微血管内皮细胞，并可影响机体凝血-纤溶系统。

前列地尔作为前列腺素E1脂微球载体制剂，能够促进前列腺素E1分子脂化，从而靶向作用于受损血管部位，起到扩张血管、改善末梢循环系统作用，从而增加肾脏血流灌注量，降低肾小球内压[7]。前列地尔又可抑制血小板异常凝聚，避免肾脏内免疫复合物的大量形成，改善血液系统的高凝状态，抑制免疫复合物的大量沉积，从而减少每日蛋白尿的排出量。既往已有较多研究证实非诺贝特、前列地尔在糖尿病肾病中的效果，但多为单一药物治疗，二者联合应用是否优于单药尚无明确定论[8]。本研究结果显示，前列地尔联合非诺贝特组总有效率高于非诺贝特单用组，说明二者联合治疗能够提高药物疗效，可能和药物联合作用可起到不同的药物机制，从而作用于多种途径，增强治疗作用。

糖尿病肾病的发生机制复杂，近年来研究认为肾小球足细胞损伤和其发生有直接关联。足细胞位于肾小球毛细血管外侧，是肾小球滤过屏障的重要成分，足细胞受损可导致肾小球滤过屏障损伤，蛋白尿和肾小球硬化，在糖尿病肾病发生及病情恶化中有重要作用。足细胞凋亡或肾小球基底膜自动分离后，足细胞和其碎片可随肾小球基底膜脱落至尿液。PCX作为足细胞顶膜区的标志性蛋白，可参与形成肾小球的电荷屏障，其损伤后能够破坏肾小球屏障，增加尿液中蛋白[9]。Nephrin作为一种跨膜蛋白，机体正常状态下尿液中的含量极低，早期糖尿病肾病可导致Nephrin代偿性增加，引起足细胞表层蛋白异常排列，导致肾小球屏障受损。本研究结果显示，两组治疗后PCX、Nephrin均下降，但前列地尔联合非诺贝特组以上指标治疗前后差值相对较高，表明两种药物更能有效调节尿足细胞相关蛋白的表达，推测其可促进肾小球受损屏障的修复有关。糖尿病肾病早期肾功能改变不明显，随着病程进展肾功能呈进行性减弱，本研究中，两组治疗后肾功能指标均有改善，但非诺贝特联合前列地尔组改善更为明显，提示两种药物在改善此类疾病患者肾功能上有显著效果，可能原因为前列地尔可舒张肾血管，改善肾小球高灌注及高滤过状态，从而改善肾功能。另外长期持续行动高血糖能够促进毛细血管的扩张，导致肾内微循环受阻，肾小球内压上升，表现为EDV及PSV下降[10]。本数据分析，二者联合用药组EDV及PSV治疗前后差值明显大于菲诺贝特组，说明两种药物联合可有效改善肾脏血流。且两组治疗后血糖指标均在正常范围内，且与治疗前无明显改变，考虑与基础降糖的应用有关。

综上所述，前列地尔联合非诺贝特能够提高糖尿病肾病的疗效，降低尿足细胞相关蛋白的水平，保护肾功能。但本研究纳入样本较少，相关结论可能存在一定误差，有待更多研究的进一步证实。