辛夷鼻炎丸治疗变应性鼻炎的多中心临床试验

刘珊珊, 阮岩, 唐旭霞, 蒋璐云, 周小军, 谯凤英, 朱镇华, 谢景华, 洪铭, 王仁忠0, 尹震

1广州白云山中一药业有限公司产品研发部(广东广州 510530); 2广州中医药大学第一附属医院耳鼻喉科(广东广州 510405)； 3浙江中医药大学附属第一医院耳鼻咽喉科(浙江杭州 310006)； 4成都中医药大学附属医院耳鼻喉科(四川成都 610075)； 5中山市中医院耳鼻咽喉科(广东中山 528400)； 6天津中医药大学第一附属医院耳鼻喉科(天津 300000)； 7湖南中医药大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈科(湖南长沙 410000)； 8广州市第一人民医院耳鼻咽喉科(广东广州 510180)； 9重庆市北碚区中医院耳鼻喉科(重庆 400700)； 10山东中医药大学附属医院(山东省中医院)耳鼻喉科(山东济南 250011)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻喉科最常见疾病，以鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞等过敏症状为临床表现，发作期严重影响患者生活质量。一项Meta研究结果显示[1]，我国儿童AR患病率为15.79%，成人为13.26%。随着生态环境的变化，AR的患病率也呈增长趋势。目前，AR尚无根治方法，西医常用的抗组胺药及激素药物虽能够有效缓解症状，但远期效果不好且易出现不良反应；而特异性免疫治疗虽有可能改变疾病自然进程，但目前我国变应原疫苗的标准化和质量控制尚不完善，且免疫治疗的疗程长、费用高，限制了其在国内临床的使用[2]。AR属中医“鼻鼽”范畴，古今医家积累了丰富的治疗经验，针对不同证型研制出不少疗效确切且安全性好的方药。辛夷鼻炎丸是治疗肺经伏热型AR的中成药，已在临床使用多年。本试验采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法，辛夷鼻炎丸治疗AR的有效性和安全性进行了评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本临床试验经医院伦理委员会批准并与患者签署知情同意书，于2015年6月至2016年9月在9家医院共同实施完成。共筛选病例162例，实际入组144例，按照中心分层区组随机化进入观察组(72例)和对照组(72例)，对照组有1例病例因误纳中途退出试验，实际有143例(观察组72例，对照组71例)纳入全分析集(Full Analysis Set，FAS)。两组一般资料比较，组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

组别例数性别[例(%)]男女年龄(岁)中医证候积分症状体征总积分观察组7231(43.06)41(56.94)35.25±12.2628.24±5.168.26±1.64对照组7127(38.03)44(61.97)37.49±13.2128.79±5.178.44±1.61

1.2 研究方法 采用随机、双盲、阳性药对照研究，进行辛夷鼻炎丸治疗AR(肺经伏热证)的有效性和安全性观察。根据研究的要求，本研究制定了统一的纳入以及排除标准，具体如下：(1)纳入标准：同意参加本临床试验并签署知情同意书；年龄18～65周岁，性别不限；符合AR的西医诊断标准，症状总积分≥7分；符合中医鼻鼽-肺经伏热证辨证标准。(2)排除标准：已知或怀疑对试验药及其辅料有过敏史或严重不良反应；药物所致鼻炎，或合并有上呼吸道感染，其他原因所致的非变应性鼻炎；使用药物[如口服或外用肾上腺皮质激素，抗组胺药，白三烯受体拮抗剂(LTRA)，免疫调节剂]进行治疗停药少于1周者；鼻窦炎、鼻息肉或严重的鼻中隔偏曲者；合并支气管炎、肺炎、支气管哮喘或有支气管哮喘病史者，或合并其他严重肺部疾病(如慢性阻塞性肺部疾病、支气管痉挛、呼吸衰竭等)者；合并严重肝、肾疾病，或肝、肾功能检查异常(ALT、AST≥正常上限1.5倍，SCr>正常上限)；合并严重心脏疾病，晚期肿瘤，血液和造血系统疾病，或其他系统严重或进行性疾病；合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者；其他研究者认为不宜参与本试验的其他情况者；入选前1个月内参加过其他临床试验者。

主要药物：辛夷鼻炎丸(广州白云山中一药业有限公司生产，国药准字Z44020046，规格：0.75 g/10丸，批号：20150201)；鼻炎灵片(昆明某有限公司生产，国药准字Z53020774，规格：0.3 g/片，批号：141211和141235)。

1.3 试验方案 观察组患者口服辛夷鼻炎丸，每次3 g(40丸)，3次/d，同时服用鼻炎灵片模拟剂每次2片，3次/d。疗程21 d。对照组患者口服鼻炎灵片，每次2片，3次/d，同时服用辛夷鼻炎丸模拟剂每次3 g(40丸)，3次/d，口服。疗程21 d。

1.4 诊断标准

1.4.1 西医诊断标准 参考中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组《变应性鼻炎诊断和治疗指南》(2009年，武夷山)的诊断标准[3]。

1.4.2 中医辨证标准 参照中华中医药学会编著的《中医耳鼻咽喉科常见病诊疗指南》(中国中医药出版社，2012年出版)[4]。鼻鼽肺经伏热证诊断标准如下：主症：(1)发作性鼻痒，(2)喷嚏连作，(3)清涕量多，(4)鼻塞；次症：(1)嗅觉减退，(2)口干；舌脉：舌红，苔薄白或薄黄，脉数；体征：鼻黏膜偏红、肿胀。主症必备，次症至少符合一项，结合舌脉、体征即可诊断。

1.5 疗效判断标准

1.5.1 中医证候疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]，主症按轻重程度分为4级，分别计0、3、6、9分；次症按照有无分别计1和0分；体征按轻重程度分4级，分别计0、1、2、3分；舌脉不计分。疗程结束后计算中医证候积分较入组前的减少率，进行疗效评定。临床痊愈：证候积分减少≥95%；显效：证候积分减少≥70%；有效：证候积分减少≥30%；无效：证候积分减少不足30%。比较两组愈显率(痊愈率+显效率)和总有效率(痊愈率+显效率+有效率)的差异。

1.5.2 病情严重程度评分 采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)法，让患者在模拟尺(10 cm)上标出能代表自身病情严重程度的相应位置(“0 cm”表示无症状，“10 cm”代表最严重)，用药期间每天评估当天最严重时的程度。

2 结果

2.1 中医证候疗效比较 用药结束后，观察组的痊愈率、显效率、愈显率和总有效率分别为12.50%、26.39%、38.89%和80.56%，均高于对照组，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 中医证候疗效比较 例(%)

2.2 中医证候积分比较 用药结束后，两组的中医证候积分均较入组前显著下降(P=0.00)，观察组的积分下降值略高于对照组，组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别例数入组前用药结束后差值观察组7228.24±5.1612.53±10.24∗15.71±9.50对照组7128.79±5.1713.20±9.07∗15.59±9.16

注：*与同组入组前比较P=0.00

2.3 单项症状/体征消失率 用药结束后，观察组按照消失率由高到低依次是嗅觉减退(77.78%)、口干(67.86%)、鼻塞(40.28%)、鼻痒(39.44%)、喷嚏(37.50%)、流涕(34.72%)和体征(15.28%)，均高于对照组(44.74%、56.90%、38.57%、35.21%、23.94%、28.17%和9.86%)，其中，嗅觉减退的组间差异有统计学意义(P=0.004)，其他症状/体征组间差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 病情严重程度VAS评分 两组入组前及用药结束后的病情严重程度VAS评分比较，组间差异均无统计学意义(P>0.05)，组内前后比较组间差异均有统计学意义(P=0.00)。观察组评分较入组前下降了3.41±2.78，高于对照组(3.34±2.72)，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

组别例数入组前用药结束后差值观察组727.33±1.723.92±2.86∗3.41±2.78对照组717.44±1.644.09±2.68∗3.34±2.72

注：*与同组入组前比较P=0.00

2.5 安全性 试验期间，两组均观察到了5例(6.94%)不良反应，无严重不良反应发生。观察组的不良反应表现为皮疹、血细胞异常(红细胞、血红蛋白及红细胞压积减少，白细胞增多)、耳鸣、心悸、咽痛咳嗽及喷嚏症状加重；对照组的不良反应表现为胃部不适、便秘及双眼痒痛、血便及月经提前、尿白细胞增多、窦性心动过缓。

3 讨论

本试验药物辛夷鼻炎丸由广州白云山中一药业有限公司生产，批准文号国药准字Z44020046。辛夷鼻炎丸由苍耳子、辛夷、薄荷、防风、山白芷、菊花、紫苏叶、广藿香、鹅不食草、板蓝根、鱼腥草、三叉苦、甘草组成。该处方中，苍耳子配伍辛夷散风邪，升清阳，化湿浊，通鼻窍，共为君药；薄荷、紫苏叶、防风、白芷和菊花共为臣药，以辅助君药增强宣散风热，通窍止痒之功；广藿香、鹅不食草、板蓝根、鱼腥草和三叉苦共为佐药，佐助君、臣化湿浊，解热毒，通鼻窍之功；甘草为佐使药，清热解毒又调和诸药[7]。现代药理学研究结果显示，苍耳子具有抗过敏、免疫抑制、抗炎和镇痛作用[8-9]，辛夷具有抗炎、抗变态反应、抗病原微生物、抗氧化等作用[10]，二药配伍使用则能增强抗炎作用[11]。药效试验显示辛夷鼻炎丸对急慢性炎症均具有抑制作用[12]。曾友志等[13]完成的一项辛夷鼻炎丸和通窍鼻炎颗粒治疗变应性鼻炎随机对照研究，疗程4周，观察了91例(辛夷鼻炎丸组61例，通窍鼻炎颗粒组30例)，结果显示，辛夷鼻炎丸组的中医证候疗效愈显率为32.79%，总有效率为91.80%，无不良反应发生。

本试验结果显示，辛夷鼻炎丸组的中医证候愈显率达38.89%，高于鼻炎灵片组(29.58%)，同时也高于文献报道(32.79%)[13]；总有效率为80.56%，高于鼻炎灵片组(77.46%)，但低于文献报道(91.80%)[13]，与文献报道的差异可能与其疗程较长(4周)有关。同时，辛夷鼻炎丸和鼻炎灵片均较入组前显著降低了患者的中医证候积分和病情严重程度VAS评分，尽管下降值的组间差异均无统计学意义(P>0.05)，但辛夷鼻炎丸组的下降值高于鼻炎灵片组，提示进一步大样本研究有可能获得辛夷鼻炎丸优于鼻炎灵片的结果。另外，辛夷鼻炎丸较鼻炎灵片能更好地消除鼻炎患者的嗅觉减退、口干、鼻塞、鼻痒、喷嚏和流涕症状，对嗅觉减退症状的消除率显著高于鼻炎灵片(77.78%vs. 44.74%，P=0.004)，对鼻塞、鼻痒、喷嚏和流涕这些鼻炎典型症状的消除率在35%左右。试验期间，两组的不良反应发生率均为6.94%，安全性相当，辛夷鼻炎丸的不良反应表现为皮疹、血细胞异常、耳鸣、心悸、咽痛咳嗽及喷嚏症状加重，未观察到肝肾功能的异常。

综上所述，辛夷鼻炎丸能够有效改善变应性鼻炎患者的临床症状，消除嗅觉减退、口干、鼻塞、鼻痒、喷嚏和流涕症状，安全性较好，值得临床推广使用。