催乳素、血管内皮生长因子与乳腺癌的分期、病理类型、分子分型的关系

楚泽浩 董露露 王芳 谷元廷

郑州大学第一附属医院乳腺外科 郑州 450052

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。根据TNM分期方法，乳腺癌分为0期、I期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期。病理类型可分为浸润性癌和非浸润性癌。乳腺癌是一种异质性疾病，有许多临床亚型[2]，根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及ERBB2受体(HER2)的状态，乳腺癌可分为LuminalA型、LuminalB型、ERBB2+型以及Basal-like型。在临床工作中，乳腺癌的肿瘤标志物较少且灵敏度较低，然而许多研究表明,催乳素(PRL)、血管内皮生长因子(VEGF)在乳腺癌发生、发展中起重要作用[3-4]。本研究通过收集大量乳腺癌患者以及良性乳腺疾病患者的临床资料，分析PRL、VEGF与乳腺癌的分期、病理类型、分子分型的关系，进一步提高对乳腺癌的认识，并探讨催乳素、VEGF在乳腺癌的生长、侵袭和转移中作用。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2015-01—2019-08间我院收治的758例乳腺癌患者为观察组。入选标准：(1)术后病理结果确诊为乳腺癌，且行免疫组织化学检测。(2)患者为初次就诊，之前未行化疗、内分泌及靶向药物治疗。(3)非妊娠期及哺乳期女性，且不合并其他部位恶性肿瘤。(4)有完整的病历资料、实验室检查及影像学检查结果(包括PRL、VEGF等)。年龄26～71岁，平均49.1岁。TNM 0期63例(8.3%)，I期104例(13.7%)，Ⅱ期343例(45.2%)，Ⅲ期207例(27.3%)，Ⅳ期41例(5.4%)。浸润性癌695例(91.7%)，包括浸润性导管癌597例(78.7%)、浸润性小叶癌60例(7.9%)、腺癌12例(1.6%)、硬癌9例(1.2%)、黏液腺癌6例(0.8%)、小管癌4例(0.5%)、其他浸润性癌7例(0.9%)。非浸润性癌63例(8.3%)，包括导管内癌52例(6.9%)、小叶原位癌11例(1.5%)。分子分型为LuminalA型218例(28.9%)、LuminalB型321例(42.3%)、ERBB2 +型102例(13.5%)、Basal-like型117例(15.4%)。选取相同时间段内病理诊断为良性乳腺疾病的500例患者作为对照组。入选标准：(1)无乳腺癌及其他部位恶性肿瘤史。(2)无内分泌系统疾病，近期未曾服用内分泌系统药物。年龄22～74岁，平均48.3岁。乳腺纤维腺瘤378例(75.6%)，乳腺腺病69例(13.8%)，导管内乳头状瘤41例(8.2%)，其他12例(2.4%)。2组患者的年龄差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2方法患者入院后均测定血清PRL及VEGF。方法为化学发光微粒子免疫分析法，试剂及测定仪器均由罗氏公司生产。手术方式：乳腺癌改良根治术(538例)，全乳房切除术+前哨淋巴结活检术(167例)，保乳手术(53例)。其中有11例行乳房假体植入术。术后均行常规组织病理学检查及免疫组化检测。ER及PR以1%为阳性分界值。HER-2(+++)为阳性，HER-2(++)时进一步行FISH(荧光原位杂交)检验确定是否阳性，其他情况为阴性。Ki-67以14%为阳性分界值。所有病理切片均由我院病理科专家审核。

2 结果

2.12组患者的年龄、居住地等指标比较乳腺癌患者与良性乳腺疾病患者的年龄、居住地、绝经状态对比差异无统计学意义(P值分别为0.291、0.851、0.704)。乳腺癌患者的PRL、VEGF均高于良性乳腺疾病患者，差异均有统计学意义(P均<0.001)。见表1。

表1 2组患者的年龄、居住地等指标比较

2.2不同类型乳腺癌患者的PRL、VEGF比较(1)TNM分期≥Ⅱ期乳腺癌患者的PRL、VEGF明显高于<Ⅱ期的患者(P均<0.01)。(2)浸润性乳腺癌患者的PRL、VEGF高于非浸润性乳腺癌患者(P均<0.001)。(3)Luminal A型及B型患者的催乳素明显高于ERBB2+型及Basal-like型，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明显高于LuminalA型和B型(P均<0.001)。见表2。

3 讨论

尽管人类对于恶性肿瘤的研究已经取得了巨大的进步，但乳腺癌仍然是一个重要的健康问题[5]。在世界范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率预计将在未来几年显著增加[6]。目前国外关于PRL、VEGF和乳腺癌的研究也取得了一定的进展，但具体和乳腺癌的分期、病理类型、分子分型有怎样的关系，还未达成共识。本研究发现PRL、VEGF在乳腺癌患者与乳腺良性疾病患者以及不同类型乳腺癌患者中存在显著差异。

表2 不同类型乳腺癌患者的催乳素、血管内皮生长因子比较

注：a、b分别指PRL、VEGF在各类乳腺癌患者中的比较。

PRL是一种神经内分泌多肽激素，在乳腺组织中PRL可通过激活PRLR / Jak2 / Stat5途径促进乳腺上皮细胞的发育和终末分化[7]，并可通过PRL / PRLR自分泌功能在乳腺癌细胞的生长中发挥重要作用进而导致乳腺癌的发生[8]。PRL 诱导的PAK1(p21小GTP酶活化激酶1)酪氨酰磷酸化促进FAK(黏着斑激酶)去磷酸化，使乳腺癌细胞运动能力增强，进而使乳腺癌细胞更容易侵袭和转移[9]。PRL还可以通过一种磷酸化的形式干扰野生型BRCA1基因的细胞周期调节功能[10]。本研究中乳腺癌患者的PRL明显高于良性患者，分期≥Ⅱ期的乳腺癌患者的PRL高于<Ⅱ期的患者，浸润性乳腺癌患者的PRL高于非浸润性乳腺癌患者，进一步证实了PRL可促进乳腺癌的生长、浸润和转移。另一方面，PRL在不同分子分型的乳腺癌中表达也不同。Hachim等人发现PRL上调的乳腺癌基因在Luminal A型有更高的表达，而在高度侵袭性的乳腺癌亚型中(如Basal-like型)则表达较低[11]。本研究发现Luminal A型及B型患者的PRL明显高于ERBB2+型及Basal-like型(P<0.001)。因此，基于上述多种PRL参与的信号通路，今后有望开发新药物通过阻断这些途径为乳腺癌的治疗提供新的方法。

新血管的形成在乳腺癌的发生和发展中至关重要。癌细胞需要营养物质、氧气和排泄废物的能力。这些要通过血管生成来实现的，血管生成是从已有的血管形成新的血管网络，这个过程是导致乳腺癌生长和转移的关键因素之一，缺乏对肿瘤血管生成的严格控制是导致正常血管生成与肿瘤血管生成之间的存在差异的原因。另外，新生的肿瘤血管更加不规则，动静脉吻合或盲端较多，不规则的结构导致化疗药物灌注不足，从而使癌细胞更容易耐药并选择出侵袭性更强的癌细胞亚株。VEGF是血管生成的关键调节因子，在癌组织中高度表达，并与乳腺癌的侵袭性相关[12]。相比于传统的乳腺癌肿瘤标志物CA153，VEGF有更高的灵敏度和阳性预测值[13]。VEGF可作为区分乳腺良性肿瘤和乳腺癌的一项指标,其表达水平和肿瘤大小、TNM分期有关[14]。VEGF在不同亚型的乳腺癌中表达也不同，有研究表明，在ERBB2+型乳腺癌中VEGF表达最高，并且相对于管腔型乳腺癌(Luminal A型及B型)，Basal-like型乳腺癌中VEGF也过表达[15]。Basal-like型(三阴性)乳腺癌在所有乳腺癌亚型中侵袭性和转移性最强，并且有效的治疗方法非常有限。本研究中，乳腺癌患者的VEGF明显高于良性乳腺疾病患者，分期≥Ⅱ期患者的VEGF高于<Ⅱ期患者，并且浸润性乳腺癌患者的VEGF高于非浸润性乳腺癌患者，ERBB2+型及Basal-like型患者的VEGF明显高于LuminalA型和B型。与上述研究结果相一致。

综上所述，PRL、VEGF与乳腺癌的分期、病理类型、分子分型密切相关，可作为区分乳腺肿瘤良恶性的一项指标。其值的高低可以反映肿瘤的恶性程度及分期，这对乳腺癌的诊断及今后治疗方案的选择可起到一定的指导作用。